法國波爾多大學專利無效案件入選2020年專利復審無效十大案件

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作者：張曉影曲在丹張英北京康信知識產(chǎn)權代理有限責任公司

原標題：法國波爾多大學專利無效案件入選2020年專利復審無效十大案件

2020年9月3日，中國國家知識產(chǎn)權局下發(fā)了《無效宣告請求審查決定書》，該無效決定在適度修改的權利要求的基礎上維持了波爾多大學ZL200880111892.5專利的有效性。近日，中國國家知識產(chǎn)權局發(fā)布了2020年專利復審無效十大案件，筆者所在專利代理師團隊代表專利權人法國波爾多大學代理的專利無效案件榮幸入選。

2021年4月26日是世界知識產(chǎn)權日，即日，中國國家知識產(chǎn)權局發(fā)布了2020年專利復審無效十大案件，筆者所在專利代理師團隊代表專利權人法國波爾多大學代理的專利無效案件榮幸入選。此案涉及專利權人波爾多大學的專利號為ZL200880111892.5、發(fā)明名稱為“β-阻斷劑在制備用于治療血管瘤藥物中的用途”的中國發(fā)明專利（下稱“本專利”），筆者所在專利代理師團隊在此案中代理專利權人波爾多大學（下稱“專利權人”），對抗無效請求人亞寶藥業(yè)集團股份有限公司（下稱“無效請求人”）的無效請求。2020年9月3日，中國國家知識產(chǎn)權局下發(fā)了《無效宣告請求審查決定書》（下稱“無效決定”），該無效決定在適度修改的權利要求的基礎上維持了波爾多大學ZL200880111892.5專利的有效性。

該專利要求保護的是已知用于幼兒心臟適應癥的藥物萘心安及其藥物鹽的新用途，該專利在國內的被許可人為武漢科福新藥有限責任公司（下稱“被許可人”）。

針對本專利，無效請求人于2019年12月6日向中國國家知識產(chǎn)權局提出了專利權無效宣告請求書，其中引用了多達23篇證據(jù)，引述的無效理由包括：不享有優(yōu)先權、專利說明書公開不充分、所有權利要求得不到說明書支持、權利要求不清楚或不簡要、不具備新穎性以及相對于以上證據(jù)的多種組合方式不具備創(chuàng)造性。

收到該無效宣告請求書后，筆者所在專利代理師團隊對以上無效理由進行了分析，對本專利以及無效請求人引用的大量證據(jù)中公開的技術方案進行了全面、透徹的分析，同時與被許可人一起配合專利權人檢索了29篇反證以清楚地解釋本專利中無效請求人認為有爭議的術語，證明在本專利中無需進行安全性驗證以及本專利的新用途與所引用證據(jù)中相關病癥的關鍵區(qū)別所在。在此過程中，筆者所在專利代理師團隊認為首要問題是明確權利要求中術語“血管瘤”、“毛細血管瘤”和“毛細血管嬰兒血管瘤”及它們之間的關系，從而能夠清楚地確定權利要求的保護范圍。

為此，在無效過程中筆者所在專利代理師團隊與被許可人一起協(xié)助專利權人提交了反證16（皮膚性病學》，翁孟武主編，復旦大學出版社，2005年9月第1版）、反證17（《頭頸部》，（美）羅斯（Ross，J.S.）著；史大鵬等譯，河南科學技術出版社，2006年第1版）、反證18（《脈管疾病血管瘤和脈管畸形（第2版）》，鄭家偉，范新東，汪文杰（主譯），趙怡芳（主審），天津科技翻譯出版有限公司，2018年9月第1版）以及反證19（中華醫(yī)學會整形外科分會血管瘤和脈管畸形學組，“血管瘤和脈管畸形的診斷及治療指南（2019版）”，組織工程與重建外科雜志，2019;15(5):277-317）。這些證據(jù)表明，舊分類中，毛細血管瘤包含草莓狀血管瘤和葡萄酒色斑，其中草莓狀血管瘤又稱為嬰兒血管瘤（IH），而葡萄酒色斑又稱為鮮紅斑痣?，F(xiàn)有技術公知，臨床實踐中將嬰兒血管瘤（IH）認為屬于毛細血管瘤，在嬰兒血管瘤（IH）的表述中，加上毛細血管的修飾也是過去本領域的習慣性表達方法，其本質上就是指代嬰兒血管瘤（IH），而現(xiàn)代術語中的血管瘤幾乎全部是嬰兒血管瘤，在兒科范圍內討論時，還會經(jīng)常進行省略表達，直接將其稱為血管瘤。

從以上內容可以看出，以上三個術語及它們之間的關系是清楚的，毛細血管瘤是毛細血管嬰兒血管瘤的上位概念，因為毛細血管嬰兒血管瘤對應的是草莓狀血管瘤，而血管瘤在兒科范圍內討論時也是專門指代毛細血管嬰兒血管瘤。

然而，考慮到血管瘤在除了兒科范圍之外的討論時其涵蓋的范圍較大，為了與現(xiàn)有技術加以區(qū)分，經(jīng)過專利權人授權同意后，筆者所在專利代理師團隊決定對權利要求1中的“血管瘤”進行限縮式修改，首先將授權文本的權利要求1“一種β-阻斷劑在制備用于治療血管瘤藥物中的用途，所述β-阻斷劑為萘心安或其藥物鹽”修改為“一種β-阻斷劑在制備用于治療毛細血管瘤或毛細血管嬰兒血管瘤藥物中的用途，所述β-阻斷劑為萘心安或其藥物鹽”，修改后的權利要求1分別保護了較大范圍的毛細血管瘤或較小范圍的毛細血管嬰兒血管瘤，以期為專利權人爭取最大且合理的保護范圍。

基于此，筆者所在專利代理師團隊隨后重點考慮了權利要求的技術方案能否享有優(yōu)先權的問題，原因在于：無效請求人提供了證據(jù)15，其是本專利的發(fā)明人發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》的文章，其中公開了萘心安用于治療IH，并附有11個用萘心安治療IH的實例和相關數(shù)據(jù)。證據(jù)15的公開時間在本專利申請日之前、優(yōu)先權日之后。如果本專利不能享有優(yōu)先權，那么證據(jù)15將會破壞本專利修改后的權利要求1的新穎性。

無效請求人認為，由于本專利優(yōu)先權文本中未記載實施例4的內容，其在實際申請日之前沒有完成發(fā)明，故優(yōu)先權不能成立。

證據(jù)16為本專利的美國優(yōu)先權文本（US60/989507，申請日2007年11月21日），證據(jù)17為本專利的歐洲優(yōu)先權文本（EP07291273.6，申請日2007年10月19日）。證據(jù)16和證據(jù)17的中文譯文顯示，其說明書中提供了三個實施例，三個實施例及相關附圖與本專利實施例1-3一致，均為使用萘心安對患有IH的患兒進行治療的實例。證據(jù)16、證據(jù)17和本專利不同之處均在于未記載實施例4的內容。

筆者所在專利代理師團隊注意到，本專利的實施例4是評論和進一步的實驗結果，通過進行進一步的研究，考察在IH中在體內和體外的β-腎上腺素能受體的血管生成級聯(lián)下游以及考察影響IH表型的可能的遺傳決定因素。從以上內容可以看出，本專利實施例4僅是在本專利發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)萘心安能夠治療IH之后進一步對其內在機制進行的研究，而萘心安能夠治療IH這一制藥用途發(fā)明創(chuàng)造的完成是在臨床上意外發(fā)現(xiàn)的，并不依賴于是否知曉萘心安治療IH的機理。正如合議組在無效決定中所指出的，根據(jù)證據(jù)16或證據(jù)17實施例1-3的內容，本領域技術人員可以確信其已經(jīng)完成了將萘心安用于制備治療IH藥物的發(fā)明。因此，本專利享受優(yōu)先權。

在證明了本專利能夠享受優(yōu)先權的基礎上，證據(jù)15將不能用于評價本專利的新穎性。

在解決了以上兩個重點問題之后，筆者所在專利代理師團隊還針對無效請求人所提出的其他無效理由逐個進行了分析，具體如下。

公開不充分和支持問題

無效請求人提出了本專利說明書沒有提供任何毒性相關實驗及基于說明書的描述無法確認治療效果的問題。

關于毒性問題，本專利說明書中確實沒有提供任何毒性相關實驗。然而，筆者所在專利代理師團隊注意到，本專利說明書背景技術部分已經(jīng)明確提及萘心安作為已知藥物在嬰幼兒（心臟適應癥）中使用多年（其中提及了反證1（Villain et al. "Low incidence of cardiac events with β-blocking therapy in children with long QT syndrome", European Heart Journal (2004) 25, 1405-1411）、反證2（Karen I. Fritz et al. "Effect of P-Blockade on Symptomatic Dexamethasone-Induced Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy in Premature Infants: Three Case Reports and Literature Revie", Journal of Perinatology Vol. 18, No.1, 1998）以及反證3（Karen Kilian, "Hypertesion in Neonates Causes and Treatments", J Perinat Neonat Nurs Vol. 17, No.1, pp65-74 (2003)），在兒科范圍具有用藥安全性，而本專利中萘心安的施用對象也是嬰幼兒。因此，正如合議組在無效決定中所指出的，如本專利說明書第0020、0062段以及該段所引用的反證1-3（如上）所示，萘心安是用于幼兒心臟適應癥的傳統(tǒng)藥物，是良好耐受的非選擇性β-阻斷劑，其安全性、毒副作用在長期臨床應用中已經(jīng)得到充分研究和驗證，因此，在申請日前，β-阻斷劑萘心安的安全性、毒副作用已經(jīng)能夠得到本領域技術人員的確認，說明書中對此未提供實驗數(shù)據(jù)予以驗證，并不會導致說明書公開不充分。

關于治療效果，雖然本專利僅提供了三個實施例，但本專利實施例1-3確實表明了萘心安可以治療IH及其效果驗證過程，基于說明書中提供的臨床試驗數(shù)據(jù)，本領域技術人員已經(jīng)能夠理解如何施用萘心安，并確信萘心安在治療IH方面可以取得相應療效。然而，由于IH確實存在自愈性，因此還需要提供證據(jù)證明本專利實施例中所實現(xiàn)的效果并非是自愈導致的。

為了證明這點，在無效過程中專利權人提交了反證18-19（如上）并利用無效請求人提供的證據(jù)18（金漢珍等主編，《實用新生兒學》，人民衛(wèi)生出版社，1997年03月第2版第3次印刷，第792-793頁，公開日1997年03月31日）和證據(jù)22（全國衛(wèi)生專業(yè)技術資格考試應試指南編委會，《全國衛(wèi)生專業(yè)技術資格考試應試指南及習題集-外科學》，新世界出版社，2006年3月第1版第1次印刷，第72-73頁，公開日2006年3月31日）。上述反證和證據(jù)表明IH非藥物的自然消退是在5-6歲時完成的。相比之下，本專利實施例1-3提供的實驗結果均是在對患病嬰幼兒引入萘心安治療后6-14個月治愈的，這明顯早于IH非藥物自然消退的時間，進而證明了本專利的結果是藥物治療的結果而非屬于自愈導致的結果。

另外，筆者所在專利代理師團隊還提交了反證4（Lisa Weibel, "Propranolol-unnouveau traitement pour les hé mangiomes infantiles", Paediatrica Vol.20 No.2 (2009)）、反證5（Tinte Itinteang et al., "Expression of Components of the Renin-Angiotensin System in Proliferating Infantile Hemangioma May Account For the Propranolol-Induced Accelerated Involution," Journal of Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery, xx:1-7 (2010)）、反證12（C.H. Storch and P.H. Hoeger, "Propranolol for infantile haemangioma: insights into the molecular mechanisms of action", British Journal of Dermatology, 163: 269-274, 2010）以及反證18-19，利用相關反證公開的內容進一步證明了行業(yè)認可本專利實施例的內容直接導致了一種首選療法的獲得，即在臨床實踐上認可了本發(fā)明的技術效果。

新穎性和創(chuàng)造性

在無效請求人提供的眾多證據(jù)中，大多數(shù)證據(jù)是關于聯(lián)合用藥治療疾病的，其中只是在眾多藥物中提及了萘心安，并且在眾多的治療病癥中提及了IH。然而，沒有一篇證據(jù)明確表明萘心安用于治療IH。另外，筆者所在專利代理師團隊還注意到，在這些證據(jù)中，均利用的是萘心安的已知治療用途，如治療高血壓、心絞痛等。

在應對新穎性和創(chuàng)造性無效理由時，難點在于證據(jù)7（WO2007054975A1，公開日2007年5月18日）中所提及的動靜脈畸形、毛細血管擴張是否落入IH的范疇以及根據(jù)證據(jù)10（Maria J. Razon等，Increased Apoptosis Coincides with Onset of Involution in Infantile Hemangioma, Microcirculation, 1998, 5，第189-195頁，公開日1998年12月31日）中所公開的血管瘤的消退似乎涉及細胞凋亡的增加，這是否可以得出萘心安治療IH的用途。

為此，筆者所在專利代理師團隊利用反證19和無效請求人提供的證據(jù)10證明毛細血管擴張、動靜脈畸形均屬于脈管畸形，而脈管畸形與血管瘤例如毛細血管瘤是兩種不同類型的脈管疾病類型，從而可以將毛細血管擴張、動靜脈畸形與IH相區(qū)分。

關于證據(jù)10，正如合議組所指出的，其僅由細胞凋亡與血管瘤消亡二者并行的現(xiàn)象推測內源性血管生成抑制劑的存在，該推測僅停留在非常初步的設想階段，而無效請求人所提交的證據(jù)4（US20050267128A1，公開日2005年12月01日）卻給出了相反的教導，即，萘心安具有保護細胞免于凋亡的內在機制，這個觀點進一步證明了無效請求人所謂的萘心安促細胞凋亡途徑治療IH的預期在本領域的已知認識中是根本不存在的，進而證明了本專利相對于證據(jù)10具有創(chuàng)造性。

在無效口審過程中，筆者所在專利代理師團隊結合專利權人提交的反證以及無效請求人提交的證據(jù)據(jù)理力爭，針對無效請求人提出的多個無效理由逐一反駁并加以突破。同時，在無效口審之后，為了加快審查程序，筆者所在專利代理師團隊進一步建議專利權人通過刪除并列技術方案的方式，刪除權利要求1中有關“毛細血管瘤”的技術方案，以使權利要求1的保護范圍與本專利實施例的范圍更加適應，即將權利要求1修改為“一種β-阻斷劑在制備用于治療毛細血管嬰兒血管瘤藥物中的用途，所述β-阻斷劑為萘心安或其藥物鹽”，從而明確本專利權利要求1要求保護的是萘心安或其藥物鹽在制備用于治療毛細血管嬰兒血管瘤（以下稱為IH）的藥物中的用途。

最終，在中國國家知識產(chǎn)權局下發(fā)的《無效宣告請求審查決定書》中，在適度修改的權利要求的基礎上維持了波爾多大學ZL200880111892.5專利的有效性。

目前臨床上亟需治療嬰兒血管瘤的藥品，該專利填補了這一醫(yī)學空白，這對治療嬰兒血管瘤是重大突破，未來會給無數(shù)嬰幼兒患者帶來福音。眾所周知，嬰幼兒血管瘤常發(fā)于嬰幼兒面部，雖然該病患不會危及生命安全，但是會極大地影響嬰幼兒的面部外觀，進而會對嬰幼兒的心理造成極大的負面影響。而本專利則開發(fā)了β-阻斷劑在制備用于治療血管瘤藥物中的新用途，會極大地造?；加邢嚓P疾病的嬰幼兒患者。

此無效宣告請求案的成功，有效地保護了專利權人波爾多大學及相關專利的被許可人武漢科福新藥有限責任公司的商業(yè)利益。專利權人波爾多大學表示，對該無效宣告的結果和筆者所在專利代理師團隊的工作非常滿意，高度贊揚了筆者所在專利代理師團隊的專業(yè)水平和服務意識。此外，無效請求人亞寶藥業(yè)集團股份有限公司也未對無效決定提起進一步的行政訴訟。

康信團隊會在此基礎上，百尺竿頭更進一步，為康信的廣大客戶提供更優(yōu)秀的服務。

來源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）

作者：張曉影曲在丹張英北京康信知識產(chǎn)權代理有限責任公司

編輯：IPRdaily王穎校對：IPRdaily縱橫君

注：原文鏈接：法國波爾多大學專利無效案件入選2020年專利復審無效十大案件（點擊標題查看原文）

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