藥品生命周期管理中的專利策略和實務(wù)（二）│專利長青化（evergreening）

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作者：辛筱斑美國Rothwell, Figg, Ernst and Manbeck, P.C.律師事務(wù)所律師

原標(biāo)題：藥品生命周期管理中的專利策略和實務(wù) （2）-- 專利長青化（evergreening）

在《從修美樂反壟斷案件看美國專利叢林（patent thicket）策略》一文中，以艾伯維公司圍繞修美樂藥品申請的一百多件專利為例，介紹了專利叢林策略。這里談?wù)勗谒幤飞芷诠芾碇辛硪粋€普遍運(yùn)用的策略--專利長青化（evergreening）。

專利保護(hù)給予制藥企業(yè)一定時間的獨(dú)占期（exclusivity），在這段時間內(nèi)，藥企可以用專利來阻止競爭對手（比如仿制藥或生物相似藥）進(jìn)入市場。可是，專利有效期一般在20年左右，而一個藥品的研發(fā)過程往往也在十年或者更久。對一個新藥相關(guān)的專利來說，最核心的是保護(hù)藥品活性成分的專利。然而這些專利往往在藥品研發(fā)初期就申請了。等到藥品上市的時候，這些早期專利已經(jīng)臨近過期，甚至已經(jīng)過期。

從原研藥企業(yè)的角度看，制定有效的專利策略來獲取盡可能長的獨(dú)占期，對于從一個新藥產(chǎn)品獲利最大化至關(guān)重要。專利長青化策略就是緊扣研發(fā)進(jìn)程，在藥品生命周期的不同時間點申請多個專利，不光保護(hù)早期發(fā)現(xiàn)的活性成分，還通過后續(xù)專利保護(hù)在藥品研發(fā)進(jìn)程和臨床試驗中獲得其他創(chuàng)新點。由于這些后續(xù)的專利過期時間一般要比最初的活性成分專利晚，這種專利組合就起到延長從專利保護(hù)得到的獨(dú)占期的作用。

一些藥物的相關(guān)專利數(shù)量龐大，申請時間跨度時間長，就會同時起到長青化和專利叢林的作用。以前文提到的修美樂為例，除了核心的藥物活性成分，相關(guān)專利還包括藥劑，劑量劑型，制備方法，治療用途等等。很多創(chuàng)新點是基于在研發(fā)過程和臨床試驗中的得的數(shù)據(jù)。最新的專利和最初專利相隔將近20年之久。

有一類后續(xù)專利權(quán)利要求范圍未必很廣，但是從阻止競爭對手的角度看，是比較有效的。這就是覆蓋藥品說明書（drug label）上信息的專利。這類信息包括藥物制劑的成分，特定適應(yīng)癥，針對特定病人群體的劑量和給藥方法等等。對于將來要進(jìn)入市場的仿制藥來說，它們的說明書上必須包括對應(yīng)原研藥說明書上的所有或者部分信息。如果原研藥企業(yè)的專利覆蓋這些信息，將會起到有效的保護(hù)作用。所以在原研藥研發(fā)和審批過程中，原研藥企業(yè)可以對于最終將出現(xiàn)在藥品說明書里的，并且會被將來仿制藥用到信息，做一個預(yù)計。當(dāng)研發(fā)過程中獲得這些數(shù)據(jù)和信息的時候，即使申請專利保護(hù)。下面是一些例子：

? 對于特定病人群體的適用的劑量：US8586610 （Vanda Pharm 公司的伊潘立酮（iloperidone，商品名Fanapt））

1. A method for treating a patient with iloperidone, wherein the patient is suffering from schizophrenia, the method comprising the steps of：

determining whether the patient is a CYP2D6 poor metabolizer by:

obtaining or having obtained a biological sample from the patient; and

performing or having performed a genotyping assay on the biological sample to determine if the patient has a CYP2D6 poor metabolizer genotype; and

if the patient has a CYP2D6 poor metabolizer genotype, then internally administering iloperidone to the patient in an amount of 12 mg/day or less, and

if the patient does not have a CYP2D6 poor metabolizer genotype, then internally administering iloperidone to the patient in an amount that is greater than 12 mg/day, up to 24 mg/day,

wherein a risk of QTc prolongation for a patient having a CYP2D6 poor metabolizer genotype is lower following the internal administration of 12 mg/day or less than it would be if the iloperidone were administered in an amount of greater than 12 mg/day, up to 24 mg/day.

? 適用病人群體的選擇：US8410167 (賽諾菲公司決奈達(dá)隆(dronedarone商品名Multaq))

1. A method of decreasing a risk of cardiovascular hospitalization in a patient, said method comprising administering to said patient an effective amount of dronedarone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, twice a day with a morning and an evening meal, wherein said patient does not have severe heart failure, (i) wherein severe heart failure is indicated by: a) NYHA Class IV heart failure or b) hospitalization for heart failure within the last month; and (ii) wherein said patient has a history of, or current, paroxysmal or persistent non-permanent atrial fibrillation or flutter; and (iii) wherein the patient has at least one cardiovascular risk factor selected from the group consisting of:

i. an age greater than or equal to 75;

ii. hypertension;

iii. diabetes;

iv. a history of cerebral stroke or of systemic embolism;

v. a left atrial diameter greater than or equal to 50 mm; and

vi. a left ventricular ejection fraction less than 40%.

? 劑型和給藥方法：US8399445 （ Cumberland坎伯蘭藥業(yè)的乙酰半胱氨酸(acetylcysteine，商品名Acetadote)）

1. A method of treating acetaminophen overdose, comprising:

using a stable aqueous pharmaceutical composition comprising 200 mg/ml acetylcysteine or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the composition is free of chelating agents, wherein said composition is in a suitable form for intravenous injection, wherein the pH of the composition is from 6 to 7.5, and wherein said composition is sealed in an airtight container comprising a fill volume of said composition and a headspace volume occupied by a pharmaceutically inert gas;

diluting the composition in an aqueous solution; and

administering the diluted composition to a patient in need thereof.

上面這些專利的權(quán)利要求雖然都是保護(hù)了藥品相關(guān)的方法或者劑型的一些特定方面，但是都進(jìn)入了訴訟，并且成功地應(yīng)對了無效挑戰(zhàn)。足以說明它們在藥物生命周期中的重要作用。

一直以來，對于長青化和專利叢林這些策略是否違反反壟斷法，抑制競爭，造成高藥價等方面批評聲一直不斷。一些國家從立法上也對這些策略的效果有一些限制，比如藥品鏈接制度，鼓勵仿制藥挑戰(zhàn)原研藥專利從而提早進(jìn)入市場.但是，原研藥企延長新藥獨(dú)占期和仿制藥盡早進(jìn)入市場一直是制藥業(yè)博弈的此消彼長兩個方面。在現(xiàn)有法律下，這些專利策略是普遍應(yīng)用的。據(jù)統(tǒng)計，在美國年銷售額前12的藥物，平均每個藥物有71個相關(guān)專利在藥物生命周期的不同階段遞交?？梢姡瑖@一個藥物產(chǎn)品構(gòu)建有效的專利組合達(dá)到長青化和專利叢林的效果，是藥企在圍繞藥品生命周期管理的專利布局中的重要策略。

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作者：辛筱斑美國Rothwell, Figg, Ernst and Manbeck, P.C.律師事務(wù)所律師

編輯：IPRdaily王穎校對：IPRdaily縱橫君

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