中國仿制藥企業(yè)的專利風險，如何控制？

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根據(jù)藥品（或藥物）的創(chuàng)新高度，可以將藥品分為兩個層級：創(chuàng)新藥（Innovative drug）和仿制藥（Generic drug）。

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的數(shù)據(jù)顯示，僅有三成藥物的市場利潤能夠補償其研發(fā)成本，以化學藥物為例，僅有約1/5000甚至更低概率的化合物最終會成為藥物。

一個藥物從發(fā)現(xiàn)到退市，需要經歷化合物篩選、原料藥篩選、制劑篩選、申報臨床、I期臨床、II期臨床、III期臨床、申報生產、上市-IV期臨床等階段。一般統(tǒng)計認為，藥物成功上市耗時10~12年，資金投入13億美元。

但是，資金投入是無法準確統(tǒng)計的，例如阿斯利康在1997年到2011年研發(fā)花費大概在580億美元，期間獲批5個新藥，平均每個新藥花費高達118億美元。并且，在整個藥物的生命周期里，其臨床和市場上的成功受制于安全性、有效性、成藥性、競爭性等來自藥品注冊、市場競爭、政府政策層面的因素。

自2010年來，“專利懸崖”、“重磅藥物”等標題頻頻出現(xiàn)在醫(yī)藥行業(yè)、知識產權領域各大論壇。所謂“專利懸崖”是指企業(yè)的收入在一項利潤豐厚的專利失效后大幅度下降。對于原研藥生產商而言，當占銷售收入比重較大的專利藥品在專利保護期屆滿時，競爭對手出售仿制藥品將導致其市場份額和利益下降。這一“懸崖式跳水”現(xiàn)象，在專利保護機制成熟、仿制藥生產商高度繁榮、仿制藥的仿制審批上市監(jiān)管機制完善的歐美國家更為顯著。因此，專利懸崖常被稱為原研藥生產商的“噩夢”，仿制藥生產商的“春天”。

中國的仿制藥生產商主要是模仿原研藥品，而不是嚴格意義上的仿制，即達到與原研藥品標準一致性。

面對“重磅藥物”、“專利懸崖”的誘惑，中國的仿制藥生產商更應該多幾分審慎而不是狂喜，需要前瞻性的綜合評估市場競爭程度、技術開發(fā)難度、法律法規(guī)政策變動、專利風險系數(shù)。身處其中的知識產權人員要充分體現(xiàn)專業(yè)價值，以降低專利風險、推進項目進展為己任，并以專利風險控制為專利工作的重點。

通常，化學小分子藥物的專利保護的主題包括：

①藥品相關，如基本化合物、代表化合物、衍生體（衍生物、藥用鹽、對映體、前體藥物、多晶型）、藥用制劑；

②臨床相關，如治療新適應癥的藥物、聯(lián)合用藥（藥物組合物）；

③工藝相關，如制備方法、合成中間體；

④質量相關，如有關物質、檢測方法。藥品化合物專利過期后，后續(xù)還有諸如多晶型等一系列衍生專利延展藥品相關技術的專利保護期，其中化合物專利及臨床相關（適應癥）專利的保護力度最強。

以輝瑞公司的Viagra為例，其活性成分為枸櫞酸西地那非，為1998年于美國上市的全球首個口服治療ED的藥品。其于1989年開發(fā)用于治療心腦血管疾病，但意外發(fā)現(xiàn)對ED治療有效。由于中國于1993年前對藥物化合物不給予專利保護，因此輝瑞公司只能在中國申請了制備方法專利。1993年6月9日，輝瑞公司在英國申請了枸櫞酸西地那非用于治療ED的新用途專利，1994年5月13日，輝瑞公司在數(shù)十個國家申請了相同內容的專利，包括中國專利申請?zhí)?4192386.X。1995年起輝瑞公司開展大規(guī)模臨床，1996年向美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）申報生產，1998年美國獲批上市。

在該藥物上市之前，國內十幾家單位興趣濃厚，且認為其1994年的新用途專利獲得中國專利授權的可能性不大，開始著手仿制并向中國國家藥品監(jiān)督管理局（CFDA）申報。2000年11月8日，枸櫞酸西地那非新用途專利被英國高院駁回，國內數(shù)十家仿制藥企業(yè)要求CFDA盡快批準國產枸櫞酸西地那非臨床，同時要求中國專利局（SIPO）不要授權其新用途專利（申請?zhí)?4192386.X）并積極活動專利異議無效程序。2001年09月19日，第94192386.X號專利獲得授權，意味著國內數(shù)十家仿制藥企業(yè)的藥品一旦上市即將面臨著侵權、前期研發(fā)投入歸零的問題。

2001年09月19日、2001年10月20日，個人潘華平及廣州白云山等12家企業(yè)相繼對該專利提起無效宣告請求。2004年06月28日，第94192386.X號專利全部宣告無效。2004年9月28日，輝瑞公司不服無效宣告請求決定并向北京市第一中級人民法院上訴，一審判決撤銷上述無效宣告請求決定。2006年6月19日，廣州白云等12家仿制藥企業(yè)不服一審決定并向北京市高級人民法院上訴。2007年9月7日，北京市高級人民法院作出終審判決，駁回上訴、維持原判。這宣告為期長達7年的Viagra專利無效戰(zhàn)爭塵埃落定，輝瑞公司保住了其中國獨家銷售的壟斷地位，中國仿制藥企業(yè)只能作壁上觀。

2014年5月12日，第94192386.X號專利保護期屆滿。2014年9月18日，廣藥集團宣布旗下國產“Viagra”—白云山“金戈”正式拿到了“準生證”，同時國內近二十家藥企已先后申請了“Viagra”的生產批件。從2000年前的研發(fā)投入、2001-2007年的無效戰(zhàn)爭到2014年9月的上市，中國仿制藥企業(yè)經歷了長達十幾年的陣痛后，Viagra在中國獲得上市，然而ED藥物的市場格局今非昔比，并且如何抗衡輝瑞公司十幾年就該藥品積累的技術和銷售優(yōu)勢仍然是個未知數(shù)。

假定12家中國仿制藥企業(yè)手持比《專利法》第26條第3款“公開不充分”更具有殺傷力的證據(jù)、案件不發(fā)生在中國加入WTO后美國政府不介入的背景下，或許Viagra案將是另一種結局。進一步結合Viagra案例可知，仿制藥的專利風險來源不容忽略“冰山效應”，即要考慮已經取得授權的專利，還要考慮公開或未公開的可能獲得授權的專利申請，亦不容忽視國際和國家知識產權環(huán)境的影響。

仿制藥制藥企業(yè)的專利風險分析主要考慮五個維度：

①從專利的法律層面，如權利范圍、法律狀態(tài)、專利穩(wěn)定性；

②專利的技術層面，如化合物專利、衍生專利（除了化合物以外的專利）；

③專利的經濟層面，如生命期；

④技術的難度層面，如研發(fā)水平、研發(fā)周期；

⑤條約法律法規(guī)政策層面，如專利保護客體的變化、注冊申報有關專利鏈接的規(guī)定、國家專利強制實施許可、國際知識產權條約。

在仿制藥企業(yè)中，專利風險控制以降低甚至消除專利風險為終極目標，通常需要執(zhí)行如下措施：

（一）動態(tài)收集與專利相關的國際條約、國家法律法規(guī)政策文件，為企業(yè)運營提供法律依據(jù)；

（二）控制技術研發(fā)環(huán)節(jié)和市場營銷環(huán)節(jié)的專利侵權風險；

（三）建立國內外專利跟蹤檢索預警分析機制，重點關注周期跟蹤所仿制藥品的專利申請、審查、無效、侵權相關動態(tài)，以規(guī)避重復研發(fā)、規(guī)避侵權風險、形成自有專利；

（四）輔助立項小組根據(jù)企業(yè)研發(fā)周期對原研藥品項目專利風險定級；

（五）輔助立項小組根據(jù)專利生命期、注冊審批情況評估市場競爭力；

（六）挖掘和布局在自有的衍生專利；

（七）為研發(fā)提供技術支撐，推動項目進展。

在日常工作中，重點應放在落實措施（二）控制技術研發(fā)環(huán)節(jié)和市場營銷環(huán)節(jié)的侵權專利風險，其進一步包括以下工作：①基于現(xiàn)有專利及其法律狀態(tài)，前瞻性地、準確地判定現(xiàn)有的和潛在的專利的權利穩(wěn)定性；②結合研發(fā)周期和專利生命期，給研發(fā)節(jié)點提供依據(jù)；③擬定侵犯專利權抗辯事由并收集和準備所需證據(jù)，以應對產生或可能發(fā)生的專利侵權訴訟，如采用《專利法》第62條所規(guī)定的現(xiàn)有技術抗辯、《專利法》第69條所規(guī)定的醫(yī)藥審批（又稱作Bolar例外）抗辯、專利權效力抗辯、禁止反悔抗辯，當仿制藥企業(yè)在原研化合物專利基礎上形成了自有的衍生專利時還可以主張自有專利或自主開發(fā)抗辯。

鑒于藥品開發(fā)研發(fā)周期長、投入大、技術難度高，其成功受制于安全性、有效性、藥品注冊審批政策以及市場環(huán)境，因此，仿制藥企業(yè)的專利風險控制不應局限于專利法層面，還應綜合考慮研發(fā)技術水平、法律法規(guī)、市場環(huán)境，才能讓仿制藥企業(yè)在殘酷的競爭中得以生存。

來源：中國企業(yè)知識產權研究院/龍騰三期

作者：胡雪嬌

編輯：IPRdaily趙珍