從昔日藥王立普妥水合物晶型專利無效案看化學(xué)產(chǎn)品類發(fā)明專利的說明書充分公開及撰寫啟示

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“本文涉及的案例系立普妥水合物晶型專利，本文通過梳理和分析立普妥水合物晶型專利的無效及行政訴訟案件，以期為化學(xué)產(chǎn)品類發(fā)明專利的說明書充分公開提供撰寫啟示?！?br/>

來源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）
作者：鄭佳 廣東君龍律師事務(wù)所
張巍巍 廣東君龍（坪山）律師事務(wù)所

前言

立普妥（Lipitor，通用名為阿托伐他汀鈣片），1997年獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥，以及冠心病和腦中風(fēng)的防治。自上市以來，立普妥取得了巨大的商業(yè)成就，截至2018年，立普妥累計為輝瑞公司帶來了1644.3億美元的收入[1]。

本文涉及的案例系立普妥水合物晶型專利，本文通過梳理和分析立普妥水合物晶型專利的無效及行政訴訟案件，以期為化學(xué)產(chǎn)品類發(fā)明專利的說明書充分公開提供撰寫啟示。

關(guān)鍵詞：立普妥 水合物晶型 說明書充分公開

一、案情簡介

（一）本專利基本信息

立普妥晶型專利的專利名稱為“結(jié)晶[R-（R*，R*）]-2-（4-氟苯基）-β,δ-二羥基-5-（1-甲基乙基）-3-苯基-4-[（苯氨基）羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半鈣鹽”，專利號為“96195564.3”（下稱本專利），專利權(quán)人為沃尼爾·朗伯公司（下稱沃尼爾公司或?qū)＠麢?quán)人），本專利申請日為1996年7月8日，授權(quán)公告日為2002年7月10日。

（二）本專利授權(quán)時權(quán)利要求（部分）

本專利授權(quán)時權(quán)利要求1為“含1-8 摩爾水的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，其特征在于，有以下研磨2分鐘后測量的根據(jù)2θ、d-面間距和大于20%的相對強度表示的X-射線粉末衍射圖，使用CuKa射線測量：

”。

本專利授權(quán)時權(quán)利要求2為“權(quán)利要求1的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，其特征在于，有以下固態(tài)13C核磁共振譜，其中化學(xué)位移以ppm表示：

”。

本專利授權(quán)時權(quán)利要求3為“根據(jù)權(quán)利要求1的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，其中I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物為三水合物”。

（三）本專利無效宣告情況

北京嘉林藥業(yè)股份有限公司（下稱嘉林藥業(yè)）于2007年6月12日針對本專利向國家知識產(chǎn)權(quán)局專利復(fù)審委員會（下稱復(fù)審委）提起無效宣告請求，案件編號為4W01774。嘉林藥業(yè)于2008年5月16日再次針對本專利向復(fù)審委提起無效宣告請求，案件編號為4W02166。

張楚于2007年8月28日針對本專利向復(fù)審委提起無效宣告請求，案件編號為4W01891。

復(fù)審委經(jīng)審理認為“說明書對權(quán)利要求1-3中保護的結(jié)晶產(chǎn)品的公開未充分到本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)的程度，不符合專利法第26條第3款的規(guī)定。在此基礎(chǔ)上，保護包含權(quán)利要求1-3所述含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物的藥物組合物的權(quán)利要求4-9、保護權(quán)利要求1-3所述含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物的制備方法的權(quán)利要求10-24也不符合專利法第26條第3款的規(guī)定”，2009年6月17日復(fù)審委針對4W01774、4W02166和4W01891作出一份無效決定，即第13582號無效決定[2]，宣告本專利全部無效。

（四）無效宣告行政訴訟一審

專利權(quán)人不服第13582號無效決定，向北京市第一中級人民法院（下稱一審法院）提起訴訟，一審法院于2009年11月9日受理該案，案號為(2009)一中知行初字第2710號（下稱2710號案）[3]，于2010年1月21日進行了公開審理，一審法院審理認為“本專利說明書既未對得到的化合物的含水量進行確認，也未對含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物具有相同的XPRD進行實驗驗證，因此說明書對權(quán)利要求1-3中保護的結(jié)晶產(chǎn)品的公開，未充分達到本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)的程度，不符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定。在此基礎(chǔ)上，保護包含權(quán)利要求1-3所含1-8摩爾水的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物的藥物組合物的權(quán)利要求4-9、保護權(quán)利要求1-3所述含1-8摩爾水的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物的制備方法的權(quán)利要求10-24也不符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定”，據(jù)此一審法院于2010年5月14日作出了一審判決，判決維持第13582號無效決定。

（五）無效宣告行政訴訟二審

專利權(quán)人不服2710號案，向北京市高級人民法院（下稱二審法院）提起上訴，二審法院于2010年12月8日受理，案號為(2010)高行終字第1489號（下稱1489號案）[4]，于2011年11月14日、2011年12月5日進行了公開審理，二審法院審理認為“復(fù)審委在未對本發(fā)明要解決的技術(shù)問題進行整體考慮的情況下，作出本專利公開不充分、本專利權(quán)利要求3不符合專利法第二十六條第三款規(guī)定的相關(guān)認定顯屬不當(dāng)”，據(jù)此二審法院于2012年5月15日作出撤銷第2710號案判決，撤銷第13582號無效決定。

（六）無效宣告行政訴訟再審

復(fù)審委、嘉林藥業(yè)不服1489號案，向最高人民法院（下稱再審法院）申請再審，再審法院于2013年12月11日作出(2013)知行字第16號行政裁定，提審本案，案號為(2014)行提字第8號[5]，并于2013年10月20日進行了公開審理，再審法院審理認為“判斷是否符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定時，需要考慮發(fā)明解決的技術(shù)問題，如果說明書給出了技術(shù)手段，但本領(lǐng)域技術(shù)人員采用該手段不能解決發(fā)明所要解決的技術(shù)問題，同樣不符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定。但需要考慮發(fā)明解決的技術(shù)問題不意味著首先且必須考慮發(fā)明解決的技術(shù)問題，如果一個發(fā)明的技術(shù)方案本身都無法實現(xiàn)，顯然已經(jīng)不符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定，這時候再考慮發(fā)明要解決的技術(shù)問題已經(jīng)沒有實際意義。因此，技術(shù)方案的再現(xiàn)和是否解決了技術(shù)問題、產(chǎn)生了技術(shù)效果的評價之間，存在著先后順序上的邏輯關(guān)系，應(yīng)首先確認本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)說明書公開的內(nèi)容是否能夠?qū)崿F(xiàn)該技術(shù)方案，然后再確認是否解決了技術(shù)問題、產(chǎn)生了技術(shù)效果，在不對技術(shù)方案本身是否可以實現(xiàn)作出確認的前提下，其與現(xiàn)有技術(shù)相比是否能夠解決相應(yīng)的技術(shù)問題，并實現(xiàn)有益的技術(shù)效果均無從談起”，再審法院于2015年4月16日撤銷1489號二審判決，維持2710號一審判決。

二、案情詳解

（一）第13582號無效決定中說明書是否充分公開所涉及的兩個爭議焦點

本專利權(quán)利要求1-3保護一種含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，其通過兩種表征方式對所述結(jié)晶水合物進行了定義：(1)組成，即，含1-8摩爾(或3摩爾)水的阿托伐他汀水合物；(2)表征其微觀結(jié)構(gòu)的XPRD和13C NMR數(shù)據(jù)。

嘉林藥業(yè)認為，說明書中未充分公開本專利權(quán)利要求中含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物。其主要理由為：（1）權(quán)利要求保護含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，其中包括8種I型結(jié)晶，但說明書沒有驗證這8種I型結(jié)晶水合物具有相同的XPRD和13C NMR；（2）無論基于說明書的一般性公開還是基于實施例的公開，本領(lǐng)域技術(shù)人員都難以制備得到含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物。

專利權(quán)人認為，說明書公開了本專利含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物的結(jié)構(gòu)及其解析數(shù)據(jù)，公開了其制備方法、制備實施例及其有益效果。反證9表明，水合物晶體中的水可以以結(jié)晶水的形式存在，也可以不以結(jié)晶水的形式存在。反證14的專家證言證明本專利屬于后者，因此，本專利符合專利法第26條第3款的規(guī)定。

合議組認為，嘉林藥業(yè)與專利權(quán)人在說明書中是否充分公開了本專利保護的含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物的問題上，主要爭議點在于：（1）含有不同摩爾水的同一化合物的水合物，其XPRD和13C NMR是否相同；（2）根據(jù)本專利說明書公開的內(nèi)容是否能夠確認并制備得到所述含1-8摩爾水的I型阿托伐他汀水合物。這也是判斷說明書對于權(quán)利要求中所保護的產(chǎn)品的公開是否符合專利法第26條第3款規(guī)定的關(guān)鍵。

1.含有不同摩爾水的同一化合物的水合物，其XPRD和13C NMR是否相同

嘉林藥業(yè)認為，含有不同結(jié)晶水的結(jié)晶水合物必然具有不同的XPRD，對此專利權(quán)人提供反證9，旨在證明水合物中，水可以以結(jié)晶水存在，也可以不以結(jié)晶水存在。

合議組查明：反證9為“Solid-stage Chemistry of Drug”一書的節(jié)選，其中文譯文第1-3行公開了以下內(nèi)容：“與咖啡因、茶葉堿和巰基嘌呤的行為不同，溶劑化和非溶劑化的晶體形式的頭孢來星(15)和頭孢氨芐(16)的X射線粉末衍射圖幾乎是完全相同的(Pfeiffer等人，1970)”。也就是說，反證9證實，對于頭孢來星、頭孢氨芐來說，溶劑化與非溶劑化的晶體會具有幾乎完全相同的XPRD，但對于咖啡因、茶葉堿和巰基嘌呤來說并非如此。

由此可見，一方面，本領(lǐng)域中，并非所有物質(zhì)的水合物中的水都會在晶胞中占位而產(chǎn)生不同的XPRD；另一方面，對于某種物質(zhì)來說，其水合物中的水到底會不會占位，水的存在或者含水量的多少是否會影響其XPRD，在本領(lǐng)域中并沒有統(tǒng)一的教導(dǎo)。

以上證明含有不同摩爾水的同一化合物的水合物的XPRD和13C NMR是否相同存在不確定性。

2.根據(jù)本專利說明書公開的內(nèi)容是否能夠確認并制備得到所述含1-8摩爾水的I型阿托伐他汀水合物

合議組查明，對于本專利保護的含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，說明書公開的相關(guān)內(nèi)容如下：

（1）說明書第2頁最后一段至第4頁第8行、第9頁表1、第12頁表4公開了I型阿托伐他汀比水合物的XPRD及13C NMR數(shù)據(jù)。

（2）說明書第15頁15-19行提到：“本發(fā)明的I型結(jié)晶阿托伐他汀可以無水形式以及水合物形式存在。通常，水合形式與非水合形式是等價的，包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。I型結(jié)晶阿托伐他汀含有約1至8摩爾水，優(yōu)選3摩爾水”。

（3）說明書第15頁第20行至第16頁給出了制備I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物的一般性方法，說明書第19-20頁實施例1的方法A描述了以鈉鹽水溶液為原料，通過加入乙酸鈣水溶液和I型結(jié)晶的晶種進行處理制備I型結(jié)晶的方法，方法B描述了以無定形和I型結(jié)晶阿托伐他汀混合物為原料制備I型結(jié)晶的方法。

從以上內(nèi)容可知：

（1）專利權(quán)人僅聲稱對于阿托伐他汀而言，其水合形式與非水形式等價，亦即，水的存在不會影響到晶體的XPRD，卻沒有提供任何證據(jù)證明這一點。如以上爭議點1中所述，對于某種物質(zhì)來說，其水合物中的水到底會不會占位，水的存在或者含水量的多少是否會影響其XPRD，在本領(lǐng)域中并沒有統(tǒng)一的教導(dǎo)。也就是說，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)其常識無法預(yù)期到阿托伐他汀到底屬于“水不占位，不影響晶體的XPRD”的物質(zhì)，還是屬于“水會占位，會影響晶體的XPRD”的物質(zhì)。在此情況下，說明書中應(yīng)當(dāng)提供充分的證據(jù)證明對于含有不同摩爾數(shù)水的阿托伐他汀水合物來說其是否具有相同的XPRD。在說明書中僅有聲稱性的結(jié)論，沒有提供相應(yīng)的證據(jù)的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員無法確信含1-8摩爾水的阿托伐他汀水合物都具有相同的XPRD。

（2）權(quán)利要求1-3保護的結(jié)晶產(chǎn)品是通過其組成(阿托伐他汀，水含量)和微觀結(jié)構(gòu)(XPRD或13C NMR)共同定義的，水含量是其產(chǎn)品組成中必不可少的一部分，但是，說明書中僅聲稱其水含量為1-8摩爾，優(yōu)選3摩爾，但沒有提供任何定性或定量的數(shù)據(jù)證明其得到的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中確實包含1-8摩爾(優(yōu)選3摩爾)水，即使是最具體的實施例1也沒有對其產(chǎn)品中的水含量進行測定；而且，從其制備方法的步驟、以及用于表征產(chǎn)品晶型的XPRD和13C NMR數(shù)據(jù)及譜圖中也無法確切地推知其產(chǎn)品中必然含有水，更無法推知其中的水含量為1-8摩爾(或3摩爾水)。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)說明書公開的內(nèi)容無法確認權(quán)利要求中保護的產(chǎn)品。

（3）就含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物的制備而言，說明書公開了其一般性的制備方法，即，包括步驟(a)，用鈣鹽處理[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸的堿性鹽水溶液；步驟(b)，分離I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物。然而，比較本專利實施例1的方法A和實施例3可見，二者均包含步驟(a)和(b)，但是前者得到I型結(jié)晶，而后者卻得到IV型結(jié)晶，因此，僅由該一般性方法無法確切地得到含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物。說明書第16頁對所述一般性方法進行了細化，并在實施例1的方法A中給出了具體的方案，但是，由于實施例1中僅聲稱其得到了I型阿托伐他汀，未檢測其產(chǎn)品的水含量，因此，由該實施例1無法確信所述方法是否必然會得到含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員無論是根據(jù)說明書給出的一般性方法，還是根據(jù)具體實施例，均無法確信如何才能受控地制備得到本專利保護的含1-8摩爾水(優(yōu)選3摩爾水)的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物。

綜上，合議組認為，說明書對權(quán)利要求1-3中保護的結(jié)晶產(chǎn)品的公開未充分到本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)的程度，不符合專利法第26條第3款的規(guī)定。在此基礎(chǔ)上，保護包含權(quán)利要求1-3所述含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物的藥物組合物的權(quán)利要求4-9、保護權(quán)利要求1-3所述含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物的制備方法的權(quán)利要求10-24也不符合專利法第26條第3款的規(guī)定。

（二）2710號案無效決定行政訴訟一審案件對公開不充分的審查

一審法院認為：本專利權(quán)利要求1-3保護含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，該水合物通過其包括水的組成和微觀結(jié)構(gòu)共同定義。審查指南第二部分第十章3.1節(jié)對化學(xué)產(chǎn)品發(fā)明的充分公開作出規(guī)定“要求保護的發(fā)明為化學(xué)產(chǎn)品本身的，說明書中應(yīng)當(dāng)記載化學(xué)產(chǎn)品的確認、化學(xué)產(chǎn)品的制備以及化學(xué)產(chǎn)品的用途”。其中化學(xué)產(chǎn)品的確認、化學(xué)產(chǎn)品的制備以及化學(xué)產(chǎn)品的用途對于化學(xué)產(chǎn)品發(fā)明的充分公開是缺一不可的，也是在申請時就應(yīng)當(dāng)記載在說明書中的內(nèi)容。

首先，就水合物的微觀結(jié)構(gòu)方面，含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物是否具有相同的XPRD，由于現(xiàn)有技術(shù)并無統(tǒng)一教導(dǎo)，而說明書中又僅有聲稱性結(jié)論“通常，水合形式與非水合形式是等價的”，缺乏實驗予以證實。因此就目前的證據(jù)而言，不能認為含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物具有相同的XPRD。

其次，沃尼爾公司稱，Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中的結(jié)晶水含量是可以通過公知的“費休氏水測定法”測定得到的，因此無需進一步在說明書中公開有關(guān)Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中的結(jié)晶水含量測定情況。一審法院認為，根據(jù)說明書的記述情況，所述Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀是否含水并不確定，用該方法測定得到“總含量水”，包括可能是結(jié)晶水和/或多種形式的非結(jié)晶水之和，無法確定確系與化合物分子結(jié)合的比較穩(wěn)定的結(jié)晶水，Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀是否含有1-8摩爾水仍不得而知。同時，就化合物確認方面而言，說明書未對得到的化學(xué)產(chǎn)品的組成之一水的含量進行確認，無論測定化合物含水量的方法是否在申請日前已經(jīng)公知，都不能改變說明書應(yīng)當(dāng)公開而未予公開的事實。

最后，關(guān)于化合物制備方面，可從具體實施例和一般性方法兩個方面看。其一、從實施例1方法A看，屬于與權(quán)利要求1-3對應(yīng)的唯一具體制備方法，該方法中未檢測其產(chǎn)品含水量，即無法確信實施該方法能夠制備得到含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物。沃尼爾公司設(shè)定優(yōu)選方案必定對應(yīng)于其實施例1方法A，并推導(dǎo)得出含有3摩爾水的技術(shù)方案已被公開，一審法院認為：（1）該設(shè)定與推論缺乏事實依據(jù)和法律依據(jù)，不能令人信服。（2）該設(shè)定與推論違背邏輯常理，根據(jù)說明書的記述情況，以實施例1方法A獲得的I型結(jié)晶阿托伐他汀沒有明確是否含水，以及含幾摩爾水等問題，在此該問題尚處于不確定狀態(tài)，也即可能含水，可能含3摩爾水，但不排除可能不含水的情況，由此不能唯一導(dǎo)出用實施例1方法A獲得的就是優(yōu)選含有3摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀的結(jié)論。（3）上述主張的提出者系沃尼爾公司，且對沃尼爾公司有利，理當(dāng)由沃尼爾公司承擔(dān)舉證證明責(zé)任。沃尼爾公司提出應(yīng)由復(fù)審委舉證證明不含3摩爾水的事實，違背證明規(guī)則，本院不予支持。其二、從說明書第15頁倒數(shù)第二段公開的一般性方法看，說明書實施例1的方法A和實施例3都包括了其一般性方法的a、b兩個步驟，但一個得到I型結(jié)晶的阿托伐他汀、一個得到IV型結(jié)晶阿托伐他汀。即僅限定了a、b步驟的方法并不一定唯一得到Ⅰ型結(jié)晶的阿托伐他汀，更不用說得到含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物。根據(jù)說明書公開的實施例1的方法A和實施例3，實施例1方法A在使用I型結(jié)晶的阿托伐他汀晶種結(jié)晶后，用水300升和甲醇150升處理為后續(xù)步驟之一，得到Ⅰ型結(jié)晶的阿托伐他汀；實施例3使用Ⅰ型結(jié)晶的阿托伐他汀晶種結(jié)晶后，用甲醇200升漿化為后續(xù)步驟之一，得到IV型結(jié)晶的阿托伐他汀。由此可見，在采用I型晶種結(jié)晶后，實施例3并無比實施例1方法A多一“用甲醇進行處理”的步驟。因此沃尼爾公司主張的“實施例3中的IV型結(jié)晶阿托伐他汀是先用與實施例1方法A相同的方法得到Ⅰ型結(jié)晶，隨后通過將這一Ⅰ型結(jié)晶于甲醇中進行晶型轉(zhuǎn)變，獲得了IV型結(jié)晶”缺乏事實依據(jù)。

綜上所述，本專利說明書既未對得到的化合物的含水量進行確認，也未對含1-8摩爾水的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物具有相同的XPRD進行實驗驗證，因此說明書對權(quán)利要求1-3中保護的結(jié)晶產(chǎn)品的公開，未充分達到本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)的程度，不符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定。在此基礎(chǔ)上，保護包含權(quán)利要求1-3所含1-8摩爾水的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物的藥物組合物的權(quán)利要求4-9、保護權(quán)利要求1-3所述含1-8摩爾水的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物的制備方法的權(quán)利要求10-24也不符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定。復(fù)審委作出的第13582號決定認定事實基本清楚，適用法律正確，審查程序合法，應(yīng)予維持。

（三）1489號案無效決定行政訴訟二審案件對公開不充分的審查

二審法院認為：根據(jù)前述專利法和《審查指南》的相關(guān)規(guī)定，判斷一項發(fā)明是否滿足關(guān)于公開充分的要求，應(yīng)包括確定該發(fā)明要解決的技術(shù)問題。本案中，本專利說明書載明：本發(fā)明涉及新型的結(jié)晶形式阿托伐他??；在公開的美國專利中公開了無定形阿托伐他汀不適合大規(guī)模生產(chǎn)中的過濾和干燥；本發(fā)明提供稱為Ⅰ型新型結(jié)晶形式的阿托伐他汀，Ⅰ型阿托伐他汀由比以前的無定型的產(chǎn)品更小的顆粒和更均勻的粒度分布的阿托伐他汀組成，它具有更有利于過濾和干燥的特性。Ⅰ型阿托伐他汀比無定型產(chǎn)品更純和更穩(wěn)定。因此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是要獲得阿托伐他汀的結(jié)晶形式，具體是I型結(jié)晶阿托伐他汀，用以克服“無定形阿托伐他汀不適合大規(guī)模生產(chǎn)中的過濾和干燥”的技術(shù)問題。

復(fù)審委在無效決定中認為“水含量是其產(chǎn)品組成中必不可少的一部分”并以說明書中沒有提供任何定性或定量的數(shù)據(jù)證明得到的I型結(jié)晶確實包含1-8摩爾（優(yōu)選3 摩爾）水為由，得出專利說明書沒有滿足充分公開要求的結(jié)論。但是，由于復(fù)審委并沒有確定本發(fā)明要解決的技術(shù)問題，也沒有明確哪些參數(shù)是“與要解決的技術(shù)問題相關(guān)的化學(xué)物理性能參數(shù)”。因此，復(fù)審委在未對本發(fā)明要解決的技術(shù)問題進行整體考慮的情況下，作出本專利公開不充分、本專利權(quán)利要求3不符合專利法第二十六條第三款規(guī)定的相關(guān)認定顯屬不當(dāng)。沃尼爾公司的相關(guān)上訴理由成立，本院予以支持。

據(jù)此，二審法院撤銷2710號一審判決，撤銷了第13582號無效決定。

（四）行提字第8號無效決定行政訴訟再審案件所涉及的兩個爭議焦點

1.關(guān)于確定發(fā)明所要解決的技術(shù)問題與專利法第二十六條第三款的判斷之間的關(guān)系

本專利優(yōu)先權(quán)日為1995年7月17日，因此，本案應(yīng)適用1992年修正的專利法，該法第二十六條第三款規(guī)定：“說明書應(yīng)當(dāng)對發(fā)明或者實用新型作出清楚、完整的說明，以所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)為準(zhǔn)。”根據(jù)該條規(guī)定，“作出清楚、完整的說明”和“能夠?qū)崿F(xiàn)”的對象是發(fā)明或?qū)嵱眯滦停?strong>因此應(yīng)該首先明確發(fā)明或?qū)嵱眯滦褪鞘裁?，然后看說明書是否對該發(fā)明或?qū)嵱眯滦妥鞒隽饲宄?、完整的說明，所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)說明書的內(nèi)容是否能夠?qū)崿F(xiàn)該發(fā)明或?qū)嵱眯滦汀?br/>
根據(jù)本專利授權(quán)公告的權(quán)利要求書的內(nèi)容，本專利請求保護的主題是“含1-8摩爾水的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物”。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，對于以某種形式的水合物作為發(fā)明主題的化學(xué)產(chǎn)品發(fā)明而言，其中的水含量應(yīng)當(dāng)是該產(chǎn)品發(fā)明的組成部分和結(jié)構(gòu)特征。具體而言，本專利權(quán)利要求1到3對本發(fā)明從兩方面進行了限定：一是組成，即含1-8摩爾水(優(yōu)選3摩爾)的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物；二是從微觀結(jié)構(gòu)而言，該水合物具有權(quán)利要求所定義的XPRD和13C NMR數(shù)據(jù)。本專利說明書應(yīng)對上述權(quán)利要求所限定的發(fā)明內(nèi)容進行清楚、完整的說明，以本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)說明書公開的內(nèi)容能夠?qū)崿F(xiàn)為準(zhǔn)。

而“能夠?qū)崿F(xiàn)”，參照審查指南的規(guī)定，是指本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)說明書公開的內(nèi)容，能夠?qū)崿F(xiàn)發(fā)明的技術(shù)方案，解決其技術(shù)問題，并且產(chǎn)生預(yù)期的技術(shù)效果。也就是說，必須是能夠?qū)崿F(xiàn)技術(shù)方案，解決技術(shù)問題，產(chǎn)生預(yù)期效果三者同時滿足，才符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定?？梢?，在判斷是否符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定時，需要考慮發(fā)明解決的技術(shù)問題，如果說明書給出了技術(shù)手段，但本領(lǐng)域技術(shù)人員采用該手段不能解決發(fā)明所要解決的技術(shù)問題，同樣不符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定。

但需要考慮發(fā)明解決的技術(shù)問題不意味著首先且必須考慮發(fā)明解決的技術(shù)問題，如果一個發(fā)明的技術(shù)方案本身都無法實現(xiàn)，顯然已經(jīng)不符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定，這時候再考慮發(fā)明要解決的技術(shù)問題已經(jīng)沒有實際意義。因此，技術(shù)方案的再現(xiàn)和是否解決了技術(shù)問題、產(chǎn)生了技術(shù)效果的評價之間，存在著先后順序上的邏輯關(guān)系，應(yīng)首先確認本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)說明書公開的內(nèi)容是否能夠?qū)崿F(xiàn)該技術(shù)方案，然后再確認是否解決了技術(shù)問題、產(chǎn)生了技術(shù)效果，在不對技術(shù)方案本身是否可以實現(xiàn)作出確認的前提下，其與現(xiàn)有技術(shù)相比是否能夠解決相應(yīng)的技術(shù)問題，并實現(xiàn)有益的技術(shù)效果均無從談起。

本案中，二審法院實際并沒有考慮本專利權(quán)利要求限定的技術(shù)方案的可實現(xiàn)性，而是首先考慮發(fā)明要解決的技術(shù)問題，進而考慮與要解決的技術(shù)問題相關(guān)的化學(xué)物理性能參數(shù)，該審理思路不當(dāng)，本院予以糾正。

2.關(guān)于本專利是否符合專利法第二十六條第三款規(guī)定的問題

再審法院認為：本發(fā)明涉及Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀及其水合物，為典型的化學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)品發(fā)明，而化學(xué)領(lǐng)域發(fā)明專利相比于其他領(lǐng)域有一些特殊性，化學(xué)領(lǐng)域?qū)儆趯嶒炐钥茖W(xué)領(lǐng)域，影響發(fā)明結(jié)果的因素是多方面、相互交叉且錯綜復(fù)雜的。比如在多數(shù)情況下，化學(xué)領(lǐng)域發(fā)明能否實施往往難以預(yù)測，需要加以驗證才能夠確認，還有的化學(xué)產(chǎn)品發(fā)明需要借助一些定性或者定量的數(shù)據(jù)和譜圖才能夠清楚地確認。由于化學(xué)領(lǐng)域發(fā)明專利的這些特性，化學(xué)產(chǎn)品發(fā)明的專利說明書中應(yīng)當(dāng)記載化學(xué)產(chǎn)品的確認、制備和用途。具體而言，當(dāng)發(fā)明是一種化合物時，說明書中應(yīng)當(dāng)說明該化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及與發(fā)明要解決的技術(shù)問題相關(guān)的化學(xué)、物理性能參數(shù)，使本領(lǐng)域技術(shù)人員能確認該化合物。同時，說明書中還應(yīng)當(dāng)至少公開一種制備方法，使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)嵤?。本專利?quán)利要求是通過描述產(chǎn)品的組成，即含1-8摩爾(優(yōu)選3摩爾)水的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，以及產(chǎn)品的微觀結(jié)構(gòu)，即該水合物具有權(quán)利要求所定義的XPRD和13C NMR數(shù)據(jù)，這兩方面內(nèi)容對請求保護的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物進行了限定。各方當(dāng)事人爭議在于：一是含有不同摩爾水的同一化合物的水合物，其XPRD是否相同。二是根據(jù)本專利說明書公開的內(nèi)容是否能夠確認并制備得到所述含1-8摩爾水的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物。逐一具體分析如下：

（1）關(guān)于含有不同摩爾水的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，其XPRD是否相同的問題

沃尼爾公司主張本專利請求保護的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中水的性質(zhì)為通道水，在特定的1-8摩爾范圍內(nèi)變化，不會對XPRD產(chǎn)生影響。對此，再審法院認為，現(xiàn)有證據(jù)表明本領(lǐng)域?qū)τ谀撤N物質(zhì)的水合物中的水到底會不會占位，水的存在或含水量的多寡是否會影響到其XPRD并不存在統(tǒng)一的教導(dǎo)，沃尼爾公司應(yīng)對其上述主張?zhí)峁┳C據(jù)予以證明。本專利說明書中僅是聲稱本專利中無水形式和水合形式是等價的，但Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中的水到底屬于“水不占位，不影響晶體的XPRD”的物質(zhì)，還是屬于“水會占位，會影響晶體的XPRD”的物質(zhì)，沃尼爾并沒有證據(jù)證明。

退一步而言，即使如沃尼爾公司主張的通道水在水合物中不占位，不影響晶體的XPRD，沃尼爾公司也沒有證據(jù)證明本專利權(quán)利要求所限定的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中的水屬于通道水。在此前提下，本領(lǐng)域技術(shù)人員并不能從本專利說明書中確認含有不同摩爾水的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物具有相同的XPRD。關(guān)于這一問題的性質(zhì)是否屬于專利法第二十六條第三款的問題，再審法院認為，專利法第二十六條第三款是對說明書提出的要求，說明書要對發(fā)明作出清楚、完整的說明，使本領(lǐng)域技術(shù)人員可以實現(xiàn)。本發(fā)明限定了含有1到8摩爾水的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物具有相同的XPRD，本專利說明書中對此應(yīng)該充分公開，使本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確認。故這一問題屬于專利法第二十六條第三款的適用范圍。

（2）關(guān)于化學(xué)產(chǎn)品的確認

本專利請求保護的是Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，本專利說明書已經(jīng)公開了該水合物的XPRD和13C NMR數(shù)據(jù)，各方當(dāng)事人的主要爭議在于該水合物中水含量的確認應(yīng)該如何理解。

對此，再審法院認為，首先，化學(xué)產(chǎn)品的確認是指本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)能夠根據(jù)說明書中公開的內(nèi)容清楚地確認權(quán)利要求所保護的化學(xué)產(chǎn)品。本專利請求保護的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中的水含量是該產(chǎn)品發(fā)明的組成部分和結(jié)構(gòu)特征，說明書中應(yīng)該有定性或者定量的數(shù)據(jù)使本領(lǐng)域技術(shù)人員相信本專利請求保護的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中確實含有1到8摩爾水，優(yōu)選3摩爾水。也就是說含水量的確認作為證明本專利產(chǎn)品實際存在狀態(tài)的證據(jù)，屬于本專利產(chǎn)品確認中必不可少的重要內(nèi)容。沃尼爾公司認可本專利說明書中未測定得到的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀含有多少水，也認可通過本專利說明書公開的圖譜本身不能確定對應(yīng)的化合物中水的含量，在說明書僅有聲稱性結(jié)論的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員無法確認本專利請求保護的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物確實含有1到8摩爾水，優(yōu)選3摩爾水。其次，根據(jù)上述嘉林公司提交的證據(jù)4和6中對結(jié)晶水和水合物的定義，本專利請求保護的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中所含水的性質(zhì)應(yīng)為結(jié)晶水，不是吸附水。但結(jié)晶水中還包括了通道水和進入晶格的占位水等，這些不同存在形式的水與晶體結(jié)合的緊密程度是不同的，直接決定著這些水分子在晶體中存在的穩(wěn)定性。根據(jù)再審法院查明的本專利說明書的相關(guān)記載，滿足嚴(yán)格藥物要求和規(guī)格、具有更好的存儲穩(wěn)定性同樣屬于本發(fā)明必須要解決的技術(shù)問題，而水合物中含水量和水的存在形式直接影響到上述技術(shù)問題的解決。目前沒有證據(jù)證明本專利請求保護的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中水的具體存在形式，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本專利說明書的內(nèi)容無法確認本專利請求保護的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物是否可以解決上述技術(shù)問題。

綜上，水含量的確認對于確認本專利產(chǎn)品而言是必不可少的，與本發(fā)明要解決的技術(shù)問題也密切相關(guān)，由于本專利說明書并未對此進行清楚和完整的說明，故不符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定。

（3）關(guān)于化學(xué)產(chǎn)品的制備

由于本專利說明書中沒有對本專利請求保護的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中的水進行清楚、完整的說明，本領(lǐng)域技術(shù)人員無論是根據(jù)本專利說明書中的一般性記載，還是根據(jù)其中具體的實施例，均無法確信可以受控地制備得到本專利請求保護的含1-8摩爾水(優(yōu)選3摩爾)的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物。從化學(xué)產(chǎn)品制備的角度，本專利說明書亦不符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定。

沃尼爾公司在二審中提交天津大學(xué)實驗報告和在再審中提交證據(jù)7、8均用于證明本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本專利說明書公開的內(nèi)容能夠制備得到本專利請求保護的產(chǎn)品。但如上所述，本專利說明書沒有對Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物中的水進行清楚、完整的說明，說明書從根本上已經(jīng)不符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定，即使沃尼爾公司提交的上述實驗性證據(jù)中最終得到的產(chǎn)品經(jīng)測量確實為Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀三水合物，也不能改變本專利不符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定的客觀事實。換言之，對于化學(xué)產(chǎn)品發(fā)明，說明書中沒有記載化學(xué)產(chǎn)品的確認的，不屬于已達到清楚、完整說明的要求，不符合專利法第二十六條第三款的規(guī)定。上述實驗性證據(jù)只能證明化學(xué)產(chǎn)品能否制備得到，不能用于證明化學(xué)產(chǎn)品的確認，沃尼爾公司在二審中提交的天津大學(xué)實驗報告和在再審中提交的證據(jù)7、8，在這個意義上也應(yīng)該不予以采納。

據(jù)此，再審法院撤銷1489號二審判決，維持2710號一審判決，即維持第13582號無效決定。

三、本案啟示

通過系統(tǒng)性梳理第13582號無效決定及相關(guān)的行政訴訟案件，筆者認為，為了避免化學(xué)產(chǎn)品類專利出現(xiàn)說明書公開不充分的問題，在撰寫時應(yīng)注意如下事項：

（一）說明書中充分記載化學(xué)產(chǎn)品的確認

專利審查指南第二部分第十章第3.1節(jié)第（1）部分對化學(xué)產(chǎn)品的確認進行了相關(guān)規(guī)定，具體如下：

“對于化合物發(fā)明，說明書中應(yīng)當(dāng)說明該化合物的化學(xué)名稱及結(jié)構(gòu)式（包括各種官能基團、分子立體構(gòu)型等）或者分子式，對化學(xué)結(jié)構(gòu)的說明應(yīng)當(dāng)明確到使本領(lǐng)域的技術(shù)人員能確認該化合物的程度；并應(yīng)當(dāng)記載與發(fā)明要解決的技術(shù)問題相關(guān)的化學(xué)、物理性能參數(shù)（例如各種定性或者定量數(shù)據(jù)和譜圖等），使要求保護的化合物能被清楚地確認”。

在本案立普妥水合物晶型專利中，其請求保護的是1-8摩爾水(優(yōu)選3摩爾)的Ⅰ型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，但是說明書僅僅記載了I型晶體的XPRD和13CNMR表征數(shù)據(jù)，并未記載含1-8摩爾水的立普妥晶體的表征數(shù)據(jù)，使得本領(lǐng)域技術(shù)人員無法確定前述Ⅰ型晶體中確實含有1到8摩爾水，因此其不符合專利法二十六條第三款規(guī)定的“說明書應(yīng)當(dāng)對發(fā)明作出清楚、完整的說明，以所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)為準(zhǔn)”。

（二）說明書中充分記載化學(xué)產(chǎn)品的制備

專利審查指南第二部分第十章第3.1節(jié)第（2）部分對化學(xué)產(chǎn)品的制備進行了相關(guān)規(guī)定，具體如下：

“對于化學(xué)產(chǎn)品發(fā)明，說明書中應(yīng)當(dāng)記載至少一種制備方法，說明實施所述方法所用的原料物質(zhì)、工藝步驟和條件、專用設(shè)備等，使本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠?qū)嵤?。對于化合物發(fā)明，通常需要有制備實施例”。

在本案立普妥水合物晶型專利中，從說明書的具體實施例來看，其并未檢測其產(chǎn)品含水量，即本領(lǐng)域技術(shù)人員通過說明書無法確信實施該方法能夠制備得到含1-8摩爾水(優(yōu)選3摩爾)的I型結(jié)晶阿托伐他汀水合物，因此其不符合專利法二十六條第三款規(guī)定的“說明書應(yīng)當(dāng)對發(fā)明作出清楚、完整的說明，以所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)為準(zhǔn)”。

四、小結(jié)

本文涉及的立普妥水合物晶型的無效案件從2007年6月12日嘉林藥業(yè)提起無效宣告，到2009年6月17日復(fù)審委作出宣告全部無效的無效決定，又在2010年5月14日由北京市第一中級人民法院作出一審判決，維持無效決定，再到2012年5月15日北京市高級人民法院撤銷一審判決和無效決定，最后再在2015年4月16日最高人民法院撤銷二審判決，維持一審判決，歷經(jīng)1個行政程序、3個司法程序，歷時近8年，終于最終落定。

本案作為水合物晶體類專利，因未在說明書中充分記載請求保護的1-8摩爾水(優(yōu)選3摩爾)水合物晶體的含水量的測定結(jié)果，亦未充分記載1-8摩爾水(優(yōu)選3摩爾)水合物晶體的制備方法，使得本領(lǐng)域技術(shù)人員無法實施，從而不符合專利法第26條第3款的規(guī)定，本專利也因此被宣告無效。

結(jié)合本案的無效案件以及相關(guān)的行政訴訟一審、二審及再審，給我們撰寫水合物晶體專利時的啟示為：首先，在研發(fā)階段，針對含水化合物所含的水應(yīng)當(dāng)明確其到底是結(jié)晶水，還是吸附水；對于結(jié)晶水，應(yīng)進一步明確其到底是通道水還是進入晶格的占位水；對于占位水，應(yīng)進一步明確其含水?dāng)?shù)量對晶體結(jié)構(gòu)表征的影響。其次，針對影響晶體結(jié)構(gòu)的水合物的含水?dāng)?shù)量進行明確，并進行相應(yīng)的結(jié)構(gòu)表征。再次，針對影響晶體結(jié)構(gòu)的水合物的制備方法進行詳細記載。

參考資料
[1]前衍，立普妥：一代神藥的興起與隕落[EB/OL](2019.08.29)[2024.04.28]https://biochemsafebuy.com/m/article/101292
[2]第13582號無效決定
[3](2009)一中知行初字第2710號一審判決
[4](2010)高行終字第1489號二審判決
[5](2014)行提字第8號再審判決

鄭佳作者專欄

1、鄭佳 張巍巍：外觀專利侵權(quán)比對時是否需考慮使用狀態(tài)參考圖或使用狀態(tài)圖以及對專利申請的啟示

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3、涉及參數(shù)表征類專利的撰寫啟示--托吡司特晶型專利無效案解析

4、從中國藥品專利鏈接訴訟第一案看專利無效宣告程序中對權(quán)利要求的修改

5、已知化合物的鹽型專利的撰寫啟示-普拉格雷鹽型專利無效行政糾紛案

6、從歷經(jīng)12次無效請求仍得以維持有效的西格列汀鹽型晶體專利無效案看已知化合物鹽型晶體專利的撰寫啟示

張巍巍作者專欄

1、鄭佳 張巍?。和庥^專利侵權(quán)比對時是否需考慮使用狀態(tài)參考圖或使用狀態(tài)圖以及對專利申請的啟示

2、中國藥品專利鏈接訴訟第一案所涉專利無效對專利申請的啟示

3、從中國藥品專利鏈接訴訟第一案看專利無效宣告程序中對權(quán)利要求的修改

4、從歷經(jīng)12次無效請求仍得以維持有效的西格列汀鹽型晶體專利無效案看已知化合物鹽型晶體專利的撰寫啟示

（原標(biāo)題：從昔日藥王立普妥水合物晶型專利無效案看化學(xué)產(chǎn)品類發(fā)明專利的說明書充分公開及撰寫啟示）

來源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）

作者：鄭佳 廣東君龍律師事務(wù)所
張巍巍 廣東君龍（坪山）律師事務(wù)所

編輯：IPRdaily辛夷          校對：IPRdaily縱橫君

注：原文鏈接：從昔日藥王立普妥水合物晶型專利無效案看化學(xué)產(chǎn)品類發(fā)明專利的說明書充分公開及撰寫啟示（點擊標(biāo)題查看原文）

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