淺談基因?qū)＠某浞止_(kāi)——以“VANGL2 突變基因及其檢測(cè)方法和用途”復(fù)審案為例

來(lái)源：IPRdaily.cn中文網(wǎng)

作者：周文波、王長(zhǎng)春超凡知識(shí)產(chǎn)權(quán)服務(wù)股份有限公司

原標(biāo)題：淺談基因?qū)＠某浞止_(kāi)——以“VANGL2 突變基因及其檢測(cè)方法和用途”復(fù)審案為例

摘要：公開(kāi)換保護(hù)是專(zhuān)利制度實(shí)踐中普遍接受和遵循的一個(gè)原則。目前，在基因技術(shù)領(lǐng)域，什么樣的基因具有專(zhuān)利性，具有專(zhuān)利性的基因公開(kāi)至何種程度才算充分等等一系列問(wèn)題難以一言以蔽之，這也導(dǎo)致基因?qū)＠浞止_(kāi)缺乏普遍的衡量標(biāo)準(zhǔn)。本文以VANGL2 突變基因復(fù)審案為例，討論基因?qū)＠某浞止_(kāi)的一些特殊問(wèn)題。

關(guān)鍵詞：基因?qū)＠?nbsp;充分公開(kāi)

神經(jīng)管畸形（Neural tube defects,NTDs）是由于胚胎發(fā)育早期（通常為授精后28天）因神經(jīng)管不閉合或閉合不全所造成的一種嚴(yán)重出生缺陷。目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)的檢測(cè)技術(shù)都是在孕后，而無(wú)法達(dá)到孕前預(yù)警的目的。復(fù)旦大學(xué)于2010年02月26日，向國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局提交了名稱(chēng)為“VANGL2突變基因及其檢測(cè)方法和用途”的發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)，其記載了通過(guò)檢測(cè)VANGL2突變基因以實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)管畸形的孕前預(yù)警。

實(shí)質(zhì)審查階段，原審查部門(mén)以本專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)不充分作出了駁回決定。其基于的主要理由是：

（1）建立SNP各基因型與疾病（表型）之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系需要有統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)和/或功能分析數(shù)據(jù)。

而本申請(qǐng)的數(shù)據(jù)分析過(guò)程中的樣本量過(guò)少。原審查部門(mén)和復(fù)審委對(duì)此駁回理由存在的分歧在于：說(shuō)明書(shū)公開(kāi)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的“樣本量”需要多少才足以使得實(shí)驗(yàn)結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。原審查部門(mén)的判斷思路是從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的“樣本量”的多與少來(lái)進(jìn)行判斷，如果“樣本量”太少，則實(shí)驗(yàn)結(jié)果不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其得到的相關(guān)結(jié)論不可靠，進(jìn)而認(rèn)為說(shuō)明書(shū)公開(kāi)不充分。而復(fù)審委則認(rèn)為，不能單純地以“樣本量”的多少來(lái)評(píng)判實(shí)驗(yàn)結(jié)果是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和相關(guān)的結(jié)論是否可靠，應(yīng)對(duì)結(jié)合實(shí)驗(yàn)進(jìn)行的具體情況進(jìn)行綜合判斷，具體情況需要具體分析，不能以單一因素而論，尤其是對(duì)于基因類(lèi)專(zhuān)利的特殊申請(qǐng)。

本專(zhuān)利申請(qǐng)的特殊性體現(xiàn)在：本專(zhuān)利申請(qǐng)所選取的實(shí)驗(yàn)對(duì)象為在中國(guó)神經(jīng)管畸形(NTDs)高發(fā)地區(qū)山西收集一個(gè)NTD家系患者，包括2例NTD患者，4例流產(chǎn)胎兒，21例正常家庭成員，另有無(wú)親緣關(guān)系的508例正常對(duì)照。對(duì)于該NTD家系來(lái)說(shuō)，該家系的全體成員都是實(shí)驗(yàn)對(duì)象，其既是實(shí)驗(yàn)樣本，也是總體樣本。因此，本身并不存在抽樣，也不是個(gè)例分析。本專(zhuān)利申請(qǐng)的研究方法是本領(lǐng)域常用的研究方法，其試驗(yàn)結(jié)果已能證明本申請(qǐng)的技術(shù)方案具有可行性。因此，在樣例已經(jīng)是窮舉的情況下，原審查部門(mén)駁回決定中對(duì)樣本量的要求屬于客觀(guān)條件下難以實(shí)現(xiàn)的理想狀態(tài)，超出了對(duì)說(shuō)明書(shū)公開(kāi)充分的要求。

（2）本申請(qǐng)未對(duì)VANGL2突變基因的功能進(jìn)行驗(yàn)證。

此駁回理由體現(xiàn)的是基因?qū)＠臅?shū)面揭示（即：清楚、完整）和可實(shí)施性（即：能夠?qū)崿F(xiàn)）的彼此獨(dú)立。對(duì)于本專(zhuān)利申請(qǐng)而言，本專(zhuān)利申請(qǐng)所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種孕前早期預(yù)警神經(jīng)管畸形的方法，所采用的技術(shù)手段是通過(guò)檢測(cè)VANGL2基因突變的存在與否來(lái)進(jìn)行預(yù)警判斷。本專(zhuān)利申請(qǐng)已經(jīng)將VANGL2突變基因與疾病之間的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行了公開(kāi)，這其中暗含了書(shū)面揭示和可實(shí)施性。雖然若本專(zhuān)利申請(qǐng)中對(duì)VANGL2突變基因的功能進(jìn)行驗(yàn)證可以幫助本領(lǐng)域技術(shù)人員進(jìn)一步了解所述基因突變最終導(dǎo)致相應(yīng)神經(jīng)管畸形發(fā)生的機(jī)理和原因，但是在本申請(qǐng)的“書(shū)面揭示”已經(jīng)達(dá)到“能夠?qū)嵤钡那疤嵯?，還需要驗(yàn)證VANGL2突變基因的功能將會(huì)導(dǎo)致過(guò)高的公開(kāi)標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)于導(dǎo)致過(guò)高的公開(kāi)標(biāo)準(zhǔn)的問(wèn)題，國(guó)外也有相關(guān)類(lèi)似案例的教導(dǎo)，以美國(guó)358 F.3d 916 (Fed.Cir.2004)案為例，美國(guó)聯(lián)邦巡回法院的判決明確指出：對(duì)于基因?qū)＠某浞止_(kāi)，書(shū)面揭示和可實(shí)施性是彼此獨(dú)立的，一項(xiàng)發(fā)明可以在缺少如何實(shí)施該發(fā)明公開(kāi)的內(nèi)容下被書(shū)面揭示。因此，對(duì)于本條駁回理由復(fù)審委并未支持。

從上述兩個(gè)駁回理由可以看出，對(duì)于基因?qū)＠氖欠癯浞止_(kāi)難以判斷的原因，主要體現(xiàn)在兩方面：一是其技術(shù)本身具有一定的不可預(yù)測(cè)性；二是基因?qū)＠暾?qǐng)與其相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)發(fā)展水平不對(duì)等。也正是由于以上原因，造成基因?qū)＠膶?shí)務(wù)操作過(guò)程中“讓事實(shí)說(shuō)話(huà)”變得困難。過(guò)高的公開(kāi)要求，不僅會(huì)導(dǎo)致專(zhuān)利權(quán)的難以取得，也會(huì)導(dǎo)致獲得專(zhuān)利權(quán)保護(hù)范圍過(guò)窄。這就造成藥品研發(fā)企業(yè)想要完成一個(gè)較大的疾病項(xiàng)目，不可避免地進(jìn)入專(zhuān)利叢林，或是造成技術(shù)壁壘，或是需要其它專(zhuān)利權(quán)人的許可。

通常來(lái)說(shuō)，基因類(lèi)專(zhuān)利申請(qǐng)，尤其是對(duì)于突變基因與疾病之間相關(guān)性的專(zhuān)利申請(qǐng)，大多是發(fā)明人基于一定數(shù)量樣本的基因測(cè)序結(jié)果和分析，而發(fā)現(xiàn)了基因存在的突變位點(diǎn)與疾病之間存在相關(guān)性的結(jié)論，再基于該結(jié)論作出的具有技術(shù)方案的專(zhuān)利申請(qǐng)。

對(duì)此，在“寧可言之過(guò)詳不要過(guò)于簡(jiǎn)化”的鐵律之下，本復(fù)審案在保證基因?qū)＠暾?qǐng)的充分公開(kāi)為我們?cè)谌蘸笞珜?xiě)帶來(lái)如下啟示：

（1）對(duì)于用于突變基因分析的樣本數(shù)量當(dāng)然是越多越好。應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格確定總體的范圍，同時(shí)確保總體的同質(zhì)性。隨機(jī)選擇有代表性樣本，同時(shí)確保樣本的可靠性。避免由于統(tǒng)計(jì)分析的不合理造成授權(quán)障礙。

（2）在特殊情況下，若樣本數(shù)量較少，但采用的分析方法以及分析的結(jié)果能夠證明實(shí)驗(yàn)結(jié)論的可靠性，則較少的樣本數(shù)量也是可以接受的。針對(duì)此情況，可以從實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)驗(yàn)結(jié)果與技術(shù)方案之間的關(guān)聯(lián)性、技術(shù)發(fā)展水平、慣常實(shí)驗(yàn)手段以及客觀(guān)限制條件等因素來(lái)分析實(shí)驗(yàn)結(jié)論的可靠性，只要實(shí)驗(yàn)結(jié)果能夠證明技術(shù)方案具有可行性即可。

參考資料：

1.國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì).第1F163713號(hào)復(fù)審決定書(shū).

2.王震.《基因?qū)＠芯俊?

3. 358 F.3d 916 (Fed.Cir.2004).

4.Dan L.Burk:Biotechnology Patents Get Special Treatment: Biotechnology in the Federal Circuit:A Clockwork Lemon,46 Ariz.L.Rev.441.

來(lái)源：IPRdaily.cn中文網(wǎng)

作者：周文波、王長(zhǎng)春超凡知識(shí)產(chǎn)權(quán)服務(wù)股份有限公司

編輯：IPRdaily.cn 趙珍

校對(duì)：IPRdaily.cn 縱橫君

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