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來源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）
作者：孫薇 北京超凡知識產(chǎn)權(quán)管理咨詢有限公司 生物醫(yī)藥部副經(jīng)理 北京協(xié)和醫(yī)學院博士
原標題：新型冠狀病毒藥品篩選，專利或起關(guān)鍵作用
縱觀2002年至今，人類和野生動物的接觸不斷頻繁，使得跨物種傳播的病毒更容易從野生/飼養(yǎng)動物向人類傳播，且新宿主選擇壓力下可能會提高突變率，使得雖然已經(jīng)一時控制住了SARS但冠狀病毒仍可能會再度感染人類，時至今日尚未見針對冠狀病毒的特效藥上市，國內(nèi)外科學家們始終沒有放松警惕而不斷研究，國內(nèi)有些科學家團隊尤其是一直咬著這個方向往前走，并選擇了一部分重要的成果體現(xiàn)在專利成果中，以備不時之需，科研工作者的這些默默努力在專利當中體現(xiàn)的非常明顯。也許從專利這一在生物醫(yī)藥領(lǐng)域頗有價值的情報載體中，可以為我們獲取本次疫情有效藥物的研發(fā)助力。
2003年全國人民抗擊冠狀病毒引發(fā)的急性呼吸綜合征（非典型性肺炎、“非典”，SARS ）戰(zhàn)役的余音剛落，9年后的2012年中東呼吸綜合征（Middle East RespiratorySyndrome, MERS）爆發(fā)，又經(jīng)7年后的2019年底新型冠狀病毒升級版卷土重來登陸中國，以中國人民為首的人類迎戰(zhàn)病毒的號角聲又再次吹響，冠狀病毒再度成為病毒學領(lǐng)域的研究熱點。
回想2003年的SARS，自2002年11月在我國廣東首次發(fā)現(xiàn)病例以來，有許多國家和地區(qū)的人們陸續(xù)受到威脅。
這次再度襲來的肺炎疫情，始自2019年12月中國武漢報道了新冠狀病毒引起的肺炎，根據(jù)人民日報的報道，至作者截稿日2020年1月28日24時（北京時間），全國確診5974例、疑似9239例、死亡132例、治愈103例[1]。
那么，重裝上陣的新型冠狀病毒長什么樣、全集因組序列是什么？現(xiàn)在是否有快速有效的診斷試劑盒助力臨床一線的快速檢測？如何找到有效的藥物或者治療方法能加快感染者的痊愈、降低重癥和死亡率，諸多藥物猶如大海撈針，可考慮嘗試的方向在哪兒?
應(yīng)對突發(fā)疫情，時間就是生命。
（一）
武漢新型冠狀病毒全基因組序列(GenBank: MN908947)已由復旦大學生物醫(yī)學研究院張永振教授團隊在2020年1月10日成功分析出來[2]，并將其放在美國國家生物技術(shù)信息中心(NCBI)網(wǎng)站上于1月17日發(fā)布給全世界共享[3]，4天后即1月21日南開大學高山教授團隊發(fā)表文章“武漢2019 冠狀病毒基因組的生物信息學分析”,由于武漢新型病毒和SARS冠狀病毒同屬于beta 冠狀病毒，該團隊使用beta冠狀病毒基因組中的一個互補回文序列（Nankai complemented palindrome）與其所在的編碼區(qū)（NankaiCDS）對新發(fā)布的武漢2019 冠狀病毒基因組（GenBank: MN908947）進行分析（新型病毒MN908947基因組中互補回文序列為5’-TCTACAATAAAATTGTTGATGA-3’），發(fā)現(xiàn)該病毒源自中華菊頭蝠，與SARS冠狀病毒(其基因組互補回文序列為5’-TCTTTAACAAGCTTGTTAAAGA-3’)差異很大，可能是冠狀病毒的一個新變種，并從分子水平解釋了beta 冠狀病毒變異快、多樣性高、宿主多且具有較強的宿主適應(yīng)性[4]。
同時，國家藥監(jiān)局啟動醫(yī)療器械應(yīng)急審批程序，全力加快審評、審批速度，目前已應(yīng)急批準新型冠狀病毒2019-nCoV核酸檢測試劑盒（熒光PCR法）和2019新型冠狀病毒核酸測序系統(tǒng)等4個產(chǎn)品，提高新型冠狀病毒核酸檢測試劑供給能力[5]。在選擇治療藥物時，根據(jù)國家衛(wèi)生健康委《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第三版）》中推薦的治療方式，名為“一項評價洛匹那韋/利托那韋和干擾素-α2b聯(lián)合治療武漢新型冠狀病毒感染住院患者的療效和安全性隨機、開放、空白對照的研究”的臨床試驗，已由武漢市金銀潭醫(yī)院于23日注冊展開（ChiCTR2000029308，中國臨床試驗注冊中心網(wǎng)站）。
那么，接下來還會有哪些有效藥物映入我們的視野參與感染人員的救助呢？現(xiàn)在還無人知曉，但縱觀2002年至今，人類和野生動物的接觸不斷頻繁，使得跨物種傳播的病毒更容易從野生/飼養(yǎng)動物向人類傳播，且新宿主選擇壓力下可能會提高突變率，使得雖然已經(jīng)一時控制住了SARS但冠狀病毒仍可能會再度感染人類，時至今日尚未見針對冠狀病毒的特效藥上市，國內(nèi)外科學家們始終沒有放松警惕而不斷研究，國內(nèi)有些科學家團隊尤其是一直咬著這個方向往前走，并選擇了一部分重要的成果體現(xiàn)在專利成果中，以備不時之需，科研工作者的這些默默努力在專利當中體現(xiàn)的非常明顯。
（二）
也許從專利這一在生物醫(yī)藥領(lǐng)域頗有價值的情報載體中，可以為我們獲取本次疫情有效藥物的研發(fā)助力。
截至2020年1月27日，在專利數(shù)據(jù)庫(Orbit、Incopat)中獲得涉及抑制冠狀病毒或治療急性呼吸綜合征的專利或專利申請1900余件，布局到很多國家或地區(qū)，排名前四的國家和地區(qū)依次是美國253件、日本192件、歐洲173件、中國171件。中國科學院上海藥物研究所、香港大學、南開大學的全球申請總量相較于其他國內(nèi)申請人明顯占先， KINETA、HYBRIGENICS、INSTITUTPASTEUR的全球申請總量名列前茅。
躋身前30的申請人
（中國申請人有香港大學、中國科學院上海藥物研究所）
重點研究團隊基于其團隊人員對于某一研發(fā)項目研究的不斷實踐、積累、技術(shù)迭代，可能更有利于快速找到解決問題的出口。
重點發(fā)明人排名
（由上至下依次排名，顏色表示在特定地域布局的申請數(shù)量，顏色越深申請量越大）
在重點發(fā)明人分析中發(fā)現(xiàn)，IADONATO SHAWN P作為Kineta公司CEO，其團隊全球專利申請數(shù)量位居第一，饒子和院士（南開大學前校長，中國科學院生物物理研究所原所長、中國科學院院士）在華人科學家團隊中專利申請數(shù)量排名獨占鰲頭、在全球排名也是成績卓然，經(jīng)篩選獲得19篇重要的相關(guān)專利或專利申請，18篇中國專利（申請）、1篇WO專利申請。
2003年出現(xiàn)SARS蔓延于全球30多個國家、2012年中東呼吸綜合征冠狀病毒（ “2012年新型冠狀病毒”）引起先在中東大型爆發(fā)后蔓延至全球很多國家的中東呼吸綜合征（MERS）。
相應(yīng)地，當關(guān)注包括全球前三的重點申請人和其他國內(nèi)申請人隨時間變化的專利申請動作時很快可以發(fā)現(xiàn)，無論國外還是國內(nèi)研發(fā)主體，申請高峰主要出現(xiàn)在2004-2006年、2011-2012年，也就是緊鄰2003的SARS、2012年的MERS,說明其研發(fā)和申請熱潮基本都伴隨有大型疫情的發(fā)生而開展，這完全可以理解，醫(yī)藥研發(fā)投入大、周期長，疫情發(fā)生是推動研發(fā)的最大動力，否則藥有了，病沒了，先不說研發(fā)主體、醫(yī)藥公司可能血本無歸，單說藥物研發(fā)出來后需要做臨床試驗驗證在人體的有效性時可能都難找患者。但同時，病毒一直在選擇壓力下悄悄變異，真等疫情爆發(fā)時就更不等人，發(fā)現(xiàn)一個新藥或者老藥新用的治療方案，如果在先沒有像洛匹那韋/利托那韋和干擾素-α2b那樣預(yù)先備案供應(yīng)急啟動應(yīng)用的話，可能要等上幾個月、半年甚至1年或更長時間才能上市并大規(guī)模用到患者身上，所以等疫情爆發(fā)時人類再和病毒賽跑就會發(fā)現(xiàn)，我們和病毒似乎就沒有站在同一個起跑線上。
雖然本次新冠狀病毒和上次SARS病毒基因結(jié)構(gòu)相比變化較大，但在某些部位序列結(jié)構(gòu)是否仍保持較高一致性？我們科學家這十幾年來一直不懈的努力找到的可以抑制上次SARS病毒的候選藥物是否有可能用到抗擊這次新型病毒中呢？
為了尋找答案并給找藥提供參考，從發(fā)明構(gòu)思、試驗療效、審查過程、同族情況、是否現(xiàn)在或曾經(jīng)擁有專利權(quán)等角度，選出有代表性的國內(nèi)申請人中國科學院上海藥物研究所、南開大學、香港大學的重點專利或在國家知識產(chǎn)權(quán)局接受審查的專利申請共25件進行分析，重點圍繞所用藥物候選物、抑制病毒所針對靶標、試驗療效進行分析。藥物候選物主要有化學合成類藥物（33%）、中藥提取物或活性物質(zhì)（44%）、疫苗/短肽/抗體（23%）, 在前兩類候選物中老藥新用占約21%（如：野黃芩素、萬壽菊素、楊梅素、刺槐亭、玉棗子甲素抑制冠狀病毒主要蛋白酶，參見CN101701245B、CN101418334B），根據(jù)文件記載可明確靶標為冠狀病毒主蛋白酶（3C-like proteinase）的占到60%、為冠狀病毒刺突蛋白酶（S蛋白）的占到12%。
試驗療效也碩果累累，比如：①CN109111405A中化合物JGW1，JGW3，JGW4，JGW5，JGW7，JGW11（20μM）對SARS冠狀病毒主蛋白酶的抑制率均＞90％，其中JGW5,JGW7抑制率100%；②CN106187933B中化合物1-15抑制主蛋白酶的IC50(μM)均在0.5-2之間，其中化合物6的IC50(μM)=0.516；③CN106928206A中化合物1-13、16-26對主蛋白酶的IC50優(yōu)于此前報道的藥物篩選先導化合物AG7088，其中化合物20的IC50(μM)=0.95；④CN103156828B中化合物五味子乙素（500μg/mL）對主蛋白酶抑制率在96.7%；⑤CN103156890B中冬葵子95％乙醇提取物樣品（500μg/mL）對主蛋白酶的抑制率是91.8％；⑥US7429656B2中6個siRNA對CoV病毒有良好抑制作用（靶標：主蛋白酶，附圖1A-1B,3A）；⑦CN1815234B中活性肽P2、P6、P8降低病毒滴度以及細胞內(nèi)病毒RNA水平，IC90(μg/ml±SD)：P2為112.5±26.3、P6為113.0±27.6、P8為24.9±6.2（靶標：冠狀病毒刺突蛋白），等等。下面梳理出“抗擊SARS-CoV藥品應(yīng)用路線圖”將以上25件專利或專利申請中抗擊SARS冠狀病毒效果理想的藥物候選物（主要在實驗室階段）的結(jié)構(gòu)“真面目”展現(xiàn)給大家，并附專利清單供參考。
附：國內(nèi)申請人中國科學院上海藥物研究所、南開大學、香港大學的重點專利一覽
備注：
（1）發(fā)明人所列姓名為第一發(fā)明人；（2）“上海藥物所”-中國科學院上海藥物研究所簡稱；“先導藥業(yè)”-上海先導藥業(yè)有限公司簡稱；“上海生科院”-中國科學院上海生命科學研究院簡稱；“毒研所”-中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所簡稱；“南開”-南開大學簡稱；“呂貝克生化學院”-呂貝克大學生物化學學院簡稱；“清華”-清華大學簡稱；“中科院生物物理所”-中國科學院生物物理所簡稱；“上海有機所”-中國科學院上海有機化學研究所簡稱；“港大”-香港大學簡稱；“港大科橋”-港大科橋有限公司簡稱。
從以上數(shù)據(jù)分析可看出，無論化學藥物還是生物藥物，大多都是將SARS冠狀病毒主蛋白酶作為靶標有效抑制病毒。SARS冠狀病毒主蛋白酶在SARS病毒復制過程中起非常關(guān)鍵的作用，抑制其水解作用就會有效抵御其對人體的侵染，2003年SARS爆發(fā)期間，清華大學、德國Lubeck大學生物化學研究所、浙江大學等機構(gòu)的學者緊鑼密鼓對該病毒主蛋白酶研究，2003年5月31日德國科學家推測并發(fā)表了SARS冠狀病毒主蛋白酶的三維結(jié)構(gòu)，2003年9月清華大學饒子和課題組首次測得了SARS冠狀病毒主蛋白酶的晶體結(jié)構(gòu)。
基于所掌握的關(guān)于SARS冠狀病毒主蛋白酶的序列資料[6 7]，作者將本次新型冠狀病毒序列(GenBank: MN908947)和2003年SARS冠狀病毒序列（GenBank:AY274119）進行序列比對發(fā)現(xiàn)，雖然序列整體差異較大，但本次新型冠狀病毒和2003年SARS冠狀病毒的主蛋白酶氨基酸序列相對而言差異較小，同一性高達96.08%。
這是否意味著，可以優(yōu)先考慮嘗試將以上這些科學家們已經(jīng)找到的有效抑制2003年SARS冠狀病毒主蛋白酶的候選藥物納入本次新型病毒的藥物篩選序列當中呢？或者，即便由于還需要臨床試驗、審批使得這次疫情可能用不上這些藥物，但加大扶持力度繼續(xù)推進這些有效候選物的研發(fā)、臨床效果的考察，從而及早納入應(yīng)急備選治療方案，或可為我們下一次應(yīng)對類似疫情做好相關(guān)鋪墊或準備。
[1]https://mp.weixin.qq.com/s/H0a7tUyDntJnHkHrLX4zYQ 人民日報
[2]http://virological.org/t/novel-2019-coronavirus-genome/319, edward_holmes,“Novel 2019 coronavirus genome”,1月10日
[3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/MN908947，1月17日
[4]陳嘉源、高山等，《生物信息學》，DOI:10.12113/202001007, http://kns.cnki.net/kcms/detail/23.1513.Q.20200120.0839.002.html，1月21日
[5]藥明康德公眾號，“4款新型冠狀病毒核酸檢測試劑獲應(yīng)急批準”，1月27日
[6] Haitao Yang等，“The crystal structures of severe acuterespiratory syndrome virus main protease and its complex with an inhibitor”,PNAS,vol. 100 no. 23,13190–13195
[7] 鄭柯文，“SARS冠狀病毒主蛋白酶和S蛋白的結(jié)構(gòu)與功能研究及其抑制劑的設(shè)計”，浙江大學博士論文，2005年
來源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）
作者：孫薇 北京超凡知識產(chǎn)權(quán)管理咨詢有限公司 生物醫(yī)藥部副經(jīng)理 北京協(xié)和醫(yī)學院博士
編輯：IPRdaily王穎 校對：IPRdaily縱橫君
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