已知化合物的鹽型專利的撰寫啟示-普拉格雷鹽型專利無(wú)效行政糾紛案

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“本文通過(guò)梳理和分析普拉格雷的鹽型專利無(wú)效行政糾紛案件，以期為已知化合物的鹽型專利的撰寫提供建議?！?br/>

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作者：鄭佳 廣東君龍律師事務(wù)所

金永剛 廣東君龍律師事務(wù)所

丁建春 廣東君龍律師事務(wù)所

關(guān)鍵詞：已知化合物的鹽型 選擇發(fā)明 最接近現(xiàn)有技術(shù)

鹽型專利作為藥品專利布局的重要組成部分，對(duì)于原研和仿制藥企均有著重要意義。正因如此，鹽型專利申請(qǐng)和糾紛數(shù)量近年來(lái)呈顯著上升趨勢(shì)，相關(guān)的授權(quán)確權(quán)規(guī)則也引發(fā)業(yè)內(nèi)廣泛關(guān)注。

本文通過(guò)梳理和分析普拉格雷的鹽型專利無(wú)效行政糾紛案件，以期為已知化合物的鹽型專利的撰寫提供建議。

一、基本信息

1.1涉案專利概況

專利名稱：氫化吡啶衍生物酸加成鹽

專利申請(qǐng)?zhí)枺?1815108.6（下稱涉案專利）

優(yōu)先權(quán)日：2000年7月6日/2000年9月4日

申請(qǐng)日：2001年7月3日

申請(qǐng)公布日：2002年1月17日

授權(quán)公告日：2005年8月10日

授權(quán)公告號(hào)：CN1214031C

專利權(quán)人：三共株式會(huì)社（下稱三共會(huì)社）、宇部興產(chǎn)株式會(huì)社（下稱宇部會(huì)社）

涉案專利授權(quán)時(shí)的權(quán)利要求：

1．2-乙酰氧基-5-（α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基）-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶（下稱普拉格雷）的鹽酸鹽。
2．普拉格雷的馬來(lái)酸鹽。
3．含有權(quán)利要求1或2的鹽化合物作為有效成分的藥物。
4．權(quán)利要求3的藥物，其中所述藥物用于預(yù)防或治療溫血?jiǎng)游锏难ㄐ纬苫蛩ㄈ鸬募膊　?br/>5．權(quán)利要求3的藥物，其中所述藥物用于預(yù)防或治療人的血栓形成或栓塞。
6．權(quán)利要求3的藥物，其中所述藥物用于治療人的血栓形成或栓塞。
7．權(quán)利要求1或2的鹽在制造用于預(yù)防或治療溫血?jiǎng)游锏难ㄐ纬苫蛩ㄈ鸬募膊〉乃幬镏械挠猛尽?br/>8．權(quán)利要求7的用途，其中所述藥物用于預(yù)防或治療人的血栓形成或栓塞。
9．權(quán)利要7的用途，其中所述藥物用于治療人的血栓形成或栓塞。

涉案專利涉及的藥品信息：鹽酸普拉格雷片原研公司為第一三共株式會(huì)社，是第三代的抑制ADP（二磷酸腺苷）激活的血小板聚集的藥物，適應(yīng)于預(yù)防接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后的急性冠狀動(dòng)脈綜合征、穩(wěn)定型心絞痛，陳舊性心肌梗塞患者的血栓形成[1]。2009年，普拉格雷獲歐洲EMA批準(zhǔn)上市，同年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，目前已在全球超70個(gè)國(guó)家獲批（中國(guó)境內(nèi)暫未獲批上市）[2]。

1.2 涉案專利無(wú)效審查概況

無(wú)效請(qǐng)求人：華夏生生科技（北京）有限公司（后更名為益仁堂（北京）大藥房連鎖有限公司，下稱華夏公司）
無(wú)效請(qǐng)求日：2011年12月21日
無(wú)效決定日：2012年11月26日
無(wú)效決定號(hào)：第19771號(hào)
無(wú)效結(jié)論：宣告涉案專利全部無(wú)效
無(wú)效決定依據(jù)：專利法第22條3款

決定要點(diǎn)：判斷權(quán)利要求技術(shù)方案的新穎性，應(yīng)當(dāng)適用單獨(dú)對(duì)比原則，同一文獻(xiàn)中多項(xiàng)不同技術(shù)方案的組合不能作為新穎性比對(duì)的基礎(chǔ)。選擇發(fā)明，是指從現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)的較大范圍中，有目的地選出現(xiàn)有技術(shù)中未具體提到的小范圍或個(gè)體的發(fā)明。如果發(fā)明僅是從一些已知的可能性中進(jìn)行選擇，而選出的方案相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)未能取得預(yù)料不到的技術(shù)效果，則該發(fā)明不具備創(chuàng)造性。

1.3一審概況

一審原告：三共會(huì)社、宇部會(huì)社
一審被告：國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局（下稱國(guó)知局）
一審第三人：華夏公司
一審案號(hào)：（2013）一中知行初字第2469號(hào)
一審判決結(jié)果：維持第19771號(hào)無(wú)效決定

1.4二審概況

二審上訴人：三共會(huì)社、宇部會(huì)社
二審被上訴人：國(guó)知局
二審案號(hào)：（2015）高行（知）終字第2879號(hào)
二審判決時(shí)間：2016年7月13日
二審判決結(jié)果：撤銷一審判決，撤銷第19771號(hào)無(wú)效決定

1.5再審概況

再審申請(qǐng)人：國(guó)知局
再審被申請(qǐng)人：三共會(huì)社、宇部會(huì)社
再審案號(hào)：（2019）最高法行再60號(hào)
再審判決時(shí)間：2020年6月5日
再審判決結(jié)果：撤銷二審判決、維持一審判決

二、案情詳解

本文主要針對(duì)涉案專利的權(quán)利要求1、2的創(chuàng)造性進(jìn)行分析。

2.1 無(wú)效決定主要參考的證據(jù)以及創(chuàng)造性的評(píng)述[3]

2.1.1無(wú)效決定評(píng)述中主要參考的證據(jù)

證據(jù)2：蓋有中華人民共和國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利檢索咨詢中心檢索專用章的第92111584.9號(hào)中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)公開(kāi)說(shuō)明書，公開(kāi)日為1993年07月21日，復(fù)印件140頁(yè)。

證據(jù)3：蓋有中華人民共和國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利檢索咨詢中心檢索專用章的US5288726號(hào)美國(guó)專利，公開(kāi)日為1994年02月22日，復(fù)印件41頁(yè)，部分內(nèi)容的中文譯文4頁(yè)。

反證1：發(fā)明人NAKAMURA Kazuyoshi的聲明及其譯文，復(fù)印件7頁(yè)，譯文4頁(yè)。

反證2：Journal of Pharmaceutical Sciences,Vol.66，No.1.January 1977，1-19，復(fù)印件19頁(yè)，譯文33頁(yè)。

反證4：蓋有北京醫(yī)學(xué)院圖書館藏書章的 Physical Pharmacy PHYSICAL CHEICAL PRINCIPLES IN THEPHARMACEUTICAL SCIENCE。Alfred Martin et.al，Third edtion，1983，封面頁(yè)、作者、出版信息頁(yè)、第234頁(yè)，復(fù)印件4頁(yè)，部分譯文1頁(yè)。

2.1.2無(wú)效決定關(guān)于權(quán)利要求1、2不具備創(chuàng)造性的事實(shí)和理由

合議組認(rèn)為：證據(jù)2的權(quán)利要求22以及證據(jù)3的權(quán)利要求28已經(jīng)公開(kāi)了普拉格雷的藥學(xué)上可接受鹽的技術(shù)方案。涉案專利權(quán)利要求1和2與以上證據(jù)2和證據(jù)3技術(shù)方案的區(qū)別在于，涉案專利權(quán)利要求1和2分別將藥學(xué)上可接受鹽具體限定為鹽酸鹽和馬來(lái)酸鹽。

證據(jù)2說(shuō)明書第35頁(yè)第3段以及證據(jù)3第13欄第43、50-63行記載，證據(jù)2或證據(jù)3的通式(I)化合物可以形成酸式加成鹽，實(shí)例包括：具有無(wú)機(jī)酸的鹽，特別是氫鹵酸（如氫氟酸…或鹽酸）、硝酸、…；具有低級(jí)烷基磺酸的鹽，如甲磺酸、…、…；具有有機(jī)羧酸的鹽，如乙酸、…、馬來(lái)酸、…；并且證據(jù)2說(shuō)明書第65頁(yè)第2段和證據(jù)3第28欄第16-21行也記載了通式(I)化合物的鹽酸鹽和馬來(lái)酸鹽的制備方法。而190號(hào)化合物是證據(jù)2和證據(jù)3通式(I)中的優(yōu)選化合物，因此，證據(jù)2和證據(jù)3實(shí)際上已經(jīng)給出了作為其公開(kāi)化合物之一的第190號(hào)化合物可以形成所述多種具體鹽，包括鹽酸鹽和馬來(lái)酸鹽的啟示。權(quán)利要求1和2的技術(shù)方案實(shí)際是在證據(jù)2或證據(jù)3的現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的“藥學(xué)上可接受鹽”這一較大范圍中，具體選擇了鹽酸鹽和馬來(lái)酸鹽這兩種具體方案而形成的選擇發(fā)明。如果發(fā)明僅是從一些已知的可能性中進(jìn)行選擇，而選出的方案相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)未能取得預(yù)料不到的技術(shù)效果，則該發(fā)明不具備創(chuàng)造性。

關(guān)于技術(shù)效果。涉案專利說(shuō)明書第1頁(yè)第21-26行記載普拉格雷的酸加成鹽(特別是鹽酸或馬來(lái)酸鹽)具有良好的口服吸收性、代謝活性和血小板凝集抑制作用，毒性弱，而且因其良好的保存和處理穩(wěn)定性，作為藥物[優(yōu)選血栓或栓塞引起的疾病(特別優(yōu)選血栓形成或栓塞)的預(yù)防或治療藥物(特別是治療藥物)]是有用的；第1頁(yè)第27-28行記載：本發(fā)明提供具有良好血小板凝集抑制作用的普拉格雷的酸加成鹽(特別是鹽酸或馬來(lái)酸鹽)；說(shuō)明書試驗(yàn)例1測(cè)定了普拉格雷鹽酸鹽和自由體在狗口服給藥后AUC和Cmax值的對(duì)比數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示鹽酸鹽相對(duì)于自由體AUC和Cmax都變大（如下圖1）；試驗(yàn)例2-3測(cè)定了普拉格雷鹽酸鹽、馬來(lái)酸鹽和自由體對(duì)血小板凝集抑制作用的對(duì)比數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示普拉格雷鹽酸鹽、馬來(lái)酸鹽相對(duì)于自由體，對(duì)小板凝集抑制作用增強(qiáng)（如下圖2、3）。

圖1 涉案專利表1（其中鹽酸鹽為普拉格雷鹽酸鹽；自由體為普拉格雷）

圖2 涉案專利表2（其中鹽酸鹽為普拉格雷鹽酸鹽；自由體為普拉格雷）

圖3 涉案專利表3（其中馬來(lái)酸鹽為普拉格雷馬來(lái)酸鹽；自由體為普拉格雷）

結(jié)合以上內(nèi)容以及圖1-3，對(duì)比試驗(yàn)僅僅說(shuō)明普拉格雷鹽酸鹽、馬來(lái)酸鹽相對(duì)于普拉格雷游離堿（即普拉格雷自由體）在口服吸收性、代謝活性和血小板凝集抑制作用方面的改進(jìn)，然而，涉案專利說(shuō)明書并沒(méi)有證據(jù)表明且專利權(quán)人也未主張涉案專利的普拉格雷鹽酸鹽、馬來(lái)酸鹽相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，即上述證據(jù)2或證據(jù)3中公開(kāi)的藥學(xué)上可接受鹽范圍內(nèi)的其他鹽在口服吸收性、代謝活性和血小板凝集抑制作用方面具有何種預(yù)料不到的技術(shù)效果。而對(duì)于說(shuō)明書所主張的涉案專利在毒性、保存和處理穩(wěn)定性方面的效果，涉案專利甚至沒(méi)有給出任何說(shuō)明其存在所述效果的試驗(yàn)證據(jù)，更不用說(shuō)在這些方面相對(duì)于所述現(xiàn)有技術(shù)取得了何種改進(jìn)或進(jìn)步。

在此基礎(chǔ)上，由于涉案專利說(shuō)明書以及專利權(quán)人均未提供能夠證明涉案專利權(quán)利要求1-2的普拉格雷的鹽酸鹽和馬來(lái)酸鹽相對(duì)于證據(jù)2或證據(jù)3的現(xiàn)有技術(shù)取得了預(yù)料不到的技術(shù)效果的證據(jù)，因此權(quán)利要求1-2相對(duì)于證據(jù)2或證據(jù)3不具備創(chuàng)造性，不符合專利法第22條第3款的規(guī)定。

2.2一審判決關(guān)于最接近現(xiàn)有技術(shù)以及技術(shù)效果的評(píng)述[4]

2.2.1 關(guān)于最接近現(xiàn)有技術(shù)的認(rèn)定

三共會(huì)社和宇部會(huì)社主張國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局復(fù)審委員會(huì)（下稱復(fù)審委）關(guān)于最接近的現(xiàn)有技術(shù)認(rèn)定錯(cuò)誤，具體理由為：證據(jù)2或證據(jù)3的目的在于提供通式(I)所示的化合物（包括普拉格雷）本身，對(duì)于化合物藥學(xué)上可接受的鹽僅僅是一般性說(shuō)明，沒(méi)有公開(kāi)普拉格雷藥學(xué)上可接受的鹽，因此，最接近的現(xiàn)有技術(shù)應(yīng)該選擇普拉格雷的游離堿，而不是普拉格雷藥學(xué)上可接受的鹽。

一審法院認(rèn)為：首先，證據(jù)2或證據(jù)3并非只是公開(kāi)了通式(I)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，證據(jù)2的權(quán)利要求22以及證據(jù)3的權(quán)利要求28明確公開(kāi)了普拉格雷藥學(xué)上可接受的鹽的技術(shù)方案。其次，對(duì)于最接近的現(xiàn)有技術(shù)，《專利審查指南》第3.2.1.1節(jié)中明確規(guī)定了最接近的現(xiàn)有技術(shù)應(yīng)首先考慮技術(shù)領(lǐng)域相同或相近的現(xiàn)有技術(shù)，證據(jù)2或3中公開(kāi)了普拉格雷的游離堿及其藥學(xué)上可接受的鹽，相比普拉格雷的游離堿，顯然普拉格雷藥學(xué)上可接受的鹽與普拉格雷的鹽酸鹽、馬來(lái)酸鹽技術(shù)領(lǐng)域更加接近。因此，復(fù)審委選擇普拉格雷藥學(xué)上可接受的鹽為最接近的現(xiàn)有技術(shù)是合適的，三共會(huì)社和宇部會(huì)社的上述主張不具有事實(shí)和法律依據(jù)，對(duì)此不予支持。

2.2.2 關(guān)于本發(fā)明是否取得意想不到的技術(shù)效果的認(rèn)定

三共會(huì)社和宇部會(huì)社主張反證2至反證4的內(nèi)容證明了本領(lǐng)域中游離化合物成鹽后的性質(zhì)難以預(yù)測(cè)，甚至往往劣于游離化合物，而涉案專利卻意外發(fā)現(xiàn)涉案專利化合物的鹽酸鹽和馬來(lái)酸鹽相對(duì)于游離化合物效果更好。

一審法院認(rèn)為：首先，最接近的現(xiàn)有技術(shù)應(yīng)確定為普拉格雷藥學(xué)上可接受的鹽而非普拉格雷的游離堿，反證2至反證4的內(nèi)容并非教導(dǎo)游離化合物成鹽后各鹽之間互相難以預(yù)期性質(zhì)，也并非教導(dǎo)游離化合物成鹽后各鹽全都性質(zhì)劣于游離化合物，因此，上述教導(dǎo)并無(wú)助于證明鹽酸鹽和馬來(lái)酸鹽相對(duì)于其它鹽具有預(yù)料不到的技術(shù)效果。其次，反證2中公開(kāi)了鹽形式能賦予化合物更大的水溶性（參見(jiàn)反證2第5頁(yè)倒數(shù)第8行），而水溶性好的藥物顯然將更有利于藥物在體內(nèi)的吸收，因此，在證據(jù)2或3公開(kāi)了普拉格雷藥學(xué)上可接受的鹽這一大范圍的前提下，本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機(jī)考察各常見(jiàn)鹽的藥學(xué)性質(zhì)進(jìn)而得到權(quán)利要求1或2的技術(shù)方案，三共會(huì)社和宇部會(huì)社并未提供證據(jù)證明鹽酸鹽和馬來(lái)酸鹽相對(duì)于其它鹽具有預(yù)料不到的技術(shù)效果。因此，三共會(huì)社和宇部會(huì)社的上述主張不具有事實(shí)依據(jù)，對(duì)此不予支持。

三共會(huì)社和宇部會(huì)社還主張涉案專利說(shuō)明書中記載了普拉格雷的鹽酸鹽或馬來(lái)酸鹽的熔點(diǎn)顯著高于普拉格雷游離堿的熔點(diǎn)，說(shuō)明普拉格雷的鹽酸鹽或馬來(lái)酸鹽的穩(wěn)定性顯著高于普拉格雷游離堿穩(wěn)定性，在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步提交的關(guān)于普拉格雷的鹽酸鹽或馬來(lái)酸鹽的穩(wěn)定性顯著高于普拉格雷其它鹽的反證1應(yīng)該被接受。

一審法院認(rèn)為：化合物的熔點(diǎn)是指化合物由固態(tài)轉(zhuǎn)化為液態(tài)時(shí)的溫度，熔點(diǎn)高只能說(shuō)明熱穩(wěn)定性較高并不能代表儲(chǔ)存穩(wěn)定性高，因?yàn)閮?chǔ)存穩(wěn)定性還涉及化合物耐光照、耐潮濕等性質(zhì)，因此涉案專利說(shuō)明書中雖然記載了涉案專利的酸加成鹽具有優(yōu)良的存儲(chǔ)穩(wěn)定性，但并無(wú)數(shù)據(jù)支持，本領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)法確信，在此基礎(chǔ)上三共會(huì)社和宇部會(huì)社進(jìn)一步提交的反證1即使能證明普拉格雷的鹽酸鹽或馬來(lái)酸鹽的穩(wěn)定性顯著高于普拉格雷其它鹽，但不能作為涉案專利具有創(chuàng)造性的依據(jù)。復(fù)審委選擇普拉格雷藥學(xué)上可接受的鹽為最接近的現(xiàn)有技術(shù)是合適的，三共會(huì)社和宇部會(huì)社的上述主張不具有事實(shí)和法律依據(jù)，對(duì)此不予支持。

一審法院據(jù)此維持第19771號(hào)無(wú)效決定。

2.3二審判決關(guān)于最接近現(xiàn)有技術(shù)以及技術(shù)效果的評(píng)述[4]

二審法院認(rèn)為：根據(jù)證據(jù)2或證據(jù)3的教導(dǎo)，現(xiàn)有技術(shù)中實(shí)際已經(jīng)給出了普拉格雷游離堿及其可藥用鹽化合物的方案，涉案專利選擇了其中兩種鹽，屬于選擇發(fā)明，因此判斷涉案專利的創(chuàng)造性需要證明其選擇具有預(yù)料不到的技術(shù)效果。這種選擇的創(chuàng)造性判斷應(yīng)當(dāng)是將涉案專利技術(shù)方案與其他普拉格雷可藥用鹽效果進(jìn)行比較，復(fù)審委對(duì)此認(rèn)定正確。

但是現(xiàn)有技術(shù)中并沒(méi)有提供具體的普拉格雷可藥用鹽的明確效果，而證據(jù)2或證據(jù)3給出的是通式化合物及其可藥用鹽，優(yōu)選化合物中包括普拉格雷，本領(lǐng)域技術(shù)人員基于通常的認(rèn)知可以預(yù)測(cè)，普拉格雷及其可藥用鹽有基本相同的技術(shù)效果，因此涉案專利說(shuō)明書將涉案專利限定的普拉格雷鹽酸鹽、馬來(lái)酸鹽與普拉格雷游離堿的效果進(jìn)行對(duì)比，以說(shuō)明涉案專利在技術(shù)上的進(jìn)步性，符合將涉案專利技術(shù)方案與最接近現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行對(duì)比的方法。

復(fù)審委認(rèn)為涉案專利應(yīng)當(dāng)與普拉格雷可藥用鹽的技術(shù)效果進(jìn)行對(duì)比以確定其創(chuàng)造性，雖然并無(wú)不當(dāng)，但是其將普拉格雷和普拉格雷可藥用鹽的技術(shù)效果加以區(qū)分，缺乏事實(shí)依據(jù)，也違背了本領(lǐng)域技術(shù)人員通常的認(rèn)知，二審法院對(duì)此予以糾正。

鑒于復(fù)審委在對(duì)普拉格雷可藥用鹽的技術(shù)效果方面的認(rèn)定缺乏事實(shí)基礎(chǔ)，進(jìn)而其要求將涉案專利技術(shù)方案與普拉格雷可藥用鹽的技術(shù)方案進(jìn)行對(duì)比缺乏可操作性且違背本領(lǐng)域技術(shù)人員通常的認(rèn)知，因此其對(duì)涉案專利說(shuō)明書中記載的涉案專利技術(shù)方案相對(duì)于普拉格雷游離堿或者本領(lǐng)域技術(shù)人員通常認(rèn)知的與其效果等同的可藥用鹽本身是否具有預(yù)料不到的技術(shù)效果沒(méi)有進(jìn)行認(rèn)定，因此其應(yīng)當(dāng)重新對(duì)此進(jìn)行認(rèn)定再作出涉案專利技術(shù)方案是否具備創(chuàng)造性的決定。

二審法院據(jù)此撤銷一審判決，且撤銷第19771號(hào)無(wú)效決定。

2.4再審判決關(guān)于最接近現(xiàn)有技術(shù)以及技術(shù)效果的評(píng)述[4]

再審法院認(rèn)為：在專利無(wú)效和無(wú)效行政糾紛一審、二審審理期間，確定的最接近現(xiàn)有技術(shù)是證據(jù)2和3記載的其他普拉格雷藥學(xué)上可接受鹽，對(duì)此各方皆無(wú)異議。通常情況下化合物藥學(xué)上可接受鹽可以改變藥物游離狀態(tài)下的部分物理化學(xué)性質(zhì)，不同藥學(xué)可接受的鹽會(huì)給化合物帶來(lái)不同的物理化學(xué)特性，包括水溶性和穩(wěn)定性等，進(jìn)而改變化合物藥動(dòng)學(xué)過(guò)程，對(duì)化合物作用的強(qiáng)度造成影響。

本案中，涉案專利技術(shù)方案相對(duì)于證據(jù)2和證據(jù)3，主要在于優(yōu)選了鹽酸鹽和馬來(lái)酸鹽兩種可藥用鹽，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)證據(jù)2和證據(jù)3權(quán)利要求、說(shuō)明書記載，結(jié)合本領(lǐng)域技術(shù)人員的一般認(rèn)識(shí)，可以得出普拉格雷化合物、游離堿及其可藥用鹽都可以起到血小板凝集抑制作用，但不同狀態(tài)下口服吸收性、代謝活性等效果不同的結(jié)論，在證據(jù)2或3公開(kāi)了普拉格雷藥學(xué)上可接受的鹽的前提下，考察各常見(jiàn)鹽的藥學(xué)性質(zhì)進(jìn)而得到權(quán)利要求1或2的技術(shù)方案，是本領(lǐng)域技術(shù)人員基于本領(lǐng)域普遍存在的動(dòng)機(jī)作出的常規(guī)選擇。

在案現(xiàn)有證據(jù)均無(wú)法證明本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)對(duì)普拉格雷游離堿與普拉格雷藥學(xué)上可接受鹽的效果有基本一致的預(yù)期，涉案專利說(shuō)明書也未就選擇普拉格雷游離堿進(jìn)行比對(duì)提供充足理由，在此情況下，涉案專利將普拉格雷鹽酸鹽、馬來(lái)酸鹽與普拉格雷游離堿的效果進(jìn)行對(duì)比，不足以證明普拉格雷鹽酸鹽、馬來(lái)酸鹽相比證據(jù)2、證據(jù)3所公開(kāi)的其他藥學(xué)上可接受鹽具有預(yù)料不到的技術(shù)效果。

基于此，再審法院認(rèn)為：國(guó)知局的再審理由成立，應(yīng)予支持，并據(jù)此撤銷二審判決，維持一審判決。

三、本案啟示

通過(guò)系統(tǒng)性梳理本案，筆者認(rèn)為，本案對(duì)涉及已知化合物鹽型專利的撰寫注意事項(xiàng)主要為：應(yīng)注意合理確定已知化合物鹽型最接近的現(xiàn)有技術(shù)，并突出該鹽型相對(duì)于該最接近的現(xiàn)有技術(shù)具有預(yù)料不到的技術(shù)效果。

3.1 關(guān)于已知化合物鹽型最接近現(xiàn)有技術(shù)的認(rèn)定

就已知化合物的鹽型而言，其最接近的現(xiàn)有技術(shù)到底是該化合物本身，還是該化合物可接受的鹽？筆者認(rèn)為通常情況下最接近的現(xiàn)有技術(shù)應(yīng)當(dāng)是化合物可接受的鹽，具體理由如下：（1）通常情況下化合物藥學(xué)上可接受的鹽可以改變藥物游離狀態(tài)下的部分物理化學(xué)性質(zhì)，不同藥學(xué)可接受的鹽會(huì)給化合物帶來(lái)不同的物理化學(xué)特性，包括水溶性和穩(wěn)定性等，進(jìn)而改變化合物藥動(dòng)學(xué)過(guò)程，對(duì)化合物作用的強(qiáng)度造成影響；（2）在化合物的研究開(kāi)發(fā)過(guò)程中，研發(fā)人員通常會(huì)在化合物基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究其鹽型，以期獲得更好的性能，實(shí)現(xiàn)更好的技術(shù)效果。因此，當(dāng)現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)了化合物和化合物可接受的鹽時(shí)，應(yīng)當(dāng)將化合物可接受的鹽作為本發(fā)明保護(hù)的鹽型所對(duì)應(yīng)的最接近的現(xiàn)有技術(shù)。

3.2 關(guān)于已知化合物鹽型相對(duì)于最接近現(xiàn)有技術(shù)的技術(shù)效果的認(rèn)定

在正確確定已知化合物鹽型為最接近現(xiàn)有技術(shù)的情況下，還應(yīng)提供充分的證據(jù)證明本申請(qǐng)相對(duì)于最接近的現(xiàn)有技術(shù)具有預(yù)料不到的技術(shù)效果。

在本案中，涉案專利說(shuō)明書僅僅提供了普拉格雷鹽酸鹽、馬來(lái)酸鹽相對(duì)于普拉格雷本身的技術(shù)效果數(shù)據(jù)（AUC、Cmax、凝集抑制率），而相對(duì)于普拉格雷藥學(xué)上可接受的鹽相關(guān)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，三共會(huì)社、宇部會(huì)社雖于2004年10月18日在第一次審查意見(jiàn)答復(fù)過(guò)程中進(jìn)行了提交（該證據(jù)即為無(wú)效過(guò)程中三共會(huì)社、宇部會(huì)社提交的反證1），具體如下圖4所示，筆者仔細(xì)分析了圖4，認(rèn)為即便采納該圖4的證據(jù)，也無(wú)法證明其具有預(yù)料不到的技術(shù)效果，具體理由如下：（1）試驗(yàn)設(shè)計(jì)并不規(guī)范，一方面僅涵蓋了部分普拉格雷藥學(xué)上可接受的鹽，另一方面試驗(yàn)數(shù)據(jù)不完整，個(gè)別數(shù)據(jù)并未提供，例如普拉格雷鹽酸鹽儲(chǔ)藏3個(gè)月的試驗(yàn)數(shù)據(jù)缺失；（2）并未提供相應(yīng)的試驗(yàn)條件，例如相關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)方法、儲(chǔ)藏條件，是否進(jìn)行平行試驗(yàn)等；（3）即便不考慮前述情形，普拉格雷鹽酸鹽儲(chǔ)藏0、1、2個(gè)月相關(guān)物質(zhì)的百分比分別為：0.51%、1.01%、1.43%，普拉格雷馬來(lái)酸鹽儲(chǔ)藏0、1、2、3個(gè)月相關(guān)物質(zhì)的百分比分別為：0.34%、0.45%、0.61%、1.65%，而普拉格雷氫溴酸鹽儲(chǔ)藏0、1、2個(gè)月相關(guān)物質(zhì)的百分比分別為：0.49%、1.03%、1.71%：相比較于氫溴酸鹽，涉案專利的鹽酸鹽和馬來(lái)酸鹽并未體現(xiàn)出預(yù)料不到的技術(shù)效果。

圖4 三共會(huì)社、宇部會(huì)社第一次審查意見(jiàn)答復(fù)時(shí)提交的試驗(yàn)結(jié)果

試想，如果三共會(huì)社、宇部會(huì)社正確確定了最接近的現(xiàn)有技術(shù)，即普拉格雷藥學(xué)上可接受的鹽，且在說(shuō)明書中提供了普拉格雷鹽酸鹽、馬來(lái)酸鹽相對(duì)于普拉格雷藥學(xué)上可接受的鹽所具有的明顯的技術(shù)效果數(shù)據(jù)（如AUC、Cmax、凝集抑制率），則專利的穩(wěn)定性將大大增加。

普拉格雷鹽型專利的無(wú)效決定，歷經(jīng)一審判決維持，二審判決撤銷，再經(jīng)再審判決維持，一波三折，耗時(shí)近8年（無(wú)效決定日：2012年11月26日；再審判決日：2020年6月5日）。雖然該專利于2012年即被宣告無(wú)效，但是專利權(quán)人對(duì)該專利進(jìn)行了鍥而不舍地努力，表現(xiàn)出極強(qiáng)的韌性?？上н@些行為都屬于專利授權(quán)后的事后行為，筆者更傾向于在授權(quán)前進(jìn)行更加恰當(dāng)且充分的準(zhǔn)備，筆者認(rèn)為：企業(yè)在研發(fā)過(guò)程中，專利人員應(yīng)當(dāng)盡早、且深度地參與到研發(fā)工作中，積極參與研發(fā)過(guò)程中試驗(yàn)方案的制定，為高質(zhì)量專利的撰寫做好鋪墊。

參考文獻(xiàn)：

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[2]E藥經(jīng)理人微信公眾號(hào)，太難了！十年無(wú)原研、無(wú)仿制上市，普拉格雷被“斃”。3類藥的困境到底何時(shí)破局？[EB/OL](2023.07.27)[2023.12.17]https://mp.weixin.qq.com/s/Tu7Fyq5FopXsAppqiH82QQ
[3]中國(guó)及多國(guó)專利審查信息查詢，第19771號(hào)無(wú)效決定[EB/OL](2012.12.21)[2023.12.17]https://cpquery.cponline.cnipa.gov.cn/detail/index?zhuanlisqh=uYyE5SnHS5p50U1Kh3dtxg%253D%253D&anjianbh
[4]最高人民法院行政案，（2019）最高法行再60號(hào)

（原標(biāo)題：已知化合物的鹽型專利的撰寫啟示-普拉格雷鹽型專利無(wú)效行政糾紛案）

來(lái)源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）

作者：鄭佳 廣東君龍律師事務(wù)所

金永剛 廣東君龍律師事務(wù)所

丁建春 廣東君龍律師事務(wù)所

編輯：IPRdaily辛夷          校對(duì)：IPRdaily縱橫君

注：原文鏈接：已知化合物的鹽型專利的撰寫啟示-普拉格雷鹽型專利無(wú)效行政糾紛案（點(diǎn)擊標(biāo)題查看原文）

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