從歷經(jīng)12次無(wú)效請(qǐng)求仍得以維持有效的西格列汀鹽型晶體專(zhuān)利無(wú)效案看已知化合物鹽型晶體專(zhuān)利的撰寫(xiě)啟示

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“本文通過(guò)梳理和分析西格列汀鹽型晶體專(zhuān)利的無(wú)效案件，以期為已知化合物鹽型晶體專(zhuān)利的撰寫(xiě)提供建議。”

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作者：鄭佳 廣東君龍律師事務(wù)所

張巍巍 廣東君龍(坪山) 律師事務(wù)所

前言 >>

磷酸西格列汀片由默沙東公司開(kāi)發(fā)，是全球第一款獲批用于治療2型糖尿病的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑。磷酸西格列汀片于2006年10月首次在美國(guó)獲批上市（商品名為Januvia），2009年9月在中國(guó)獲批上市（商品名為捷諾維），該藥在2012年達(dá)到年銷(xiāo)售額峰值40.86億美元[1]。

本文涉及的案例系西格列汀鹽型晶體專(zhuān)利，本文通過(guò)梳理和分析西格列汀鹽型晶體專(zhuān)利的無(wú)效案件，以期為已知化合物鹽型晶體專(zhuān)利的撰寫(xiě)提供建議。

關(guān)鍵詞：已知化合物 鹽型晶體 西格列汀

一、案情簡(jiǎn)介

西格列汀鹽型晶體專(zhuān)利的專(zhuān)利名稱(chēng)為“二肽基肽酶-IV抑制劑的磷酸鹽”，專(zhuān)利號(hào)為“200480017544.3”（下稱(chēng)涉案專(zhuān)利），專(zhuān)利權(quán)人為默沙東公司。根據(jù)筆者2024年3月22日查詢的公開(kāi)信息顯示：涉案專(zhuān)利目前仍處于專(zhuān)利權(quán)有效狀態(tài)。涉案專(zhuān)利共有12次無(wú)效記錄，其案件編號(hào)分別為：（1）4W107337（無(wú)效請(qǐng)求日：2018年5月7日，無(wú)效請(qǐng)求人：宋曉莉）；（2）4W110766；（3）4W110767（無(wú)效請(qǐng)求日：2020年7月6日，無(wú)效請(qǐng)求人：石藥集團(tuán)歐益藥業(yè)有限公司（下稱(chēng)歐益藥業(yè)））；（4）4W111791；（5）4W112495；（6）4W112496；（7）4W112497；（8）4W112635；（9）4W112696；（10）4W112731；（11）4W115162；（12）4W116878。

國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局（下稱(chēng)國(guó)知局）針對(duì)第（1）個(gè)案件于2018年11月23日作出第37963號(hào)無(wú)效決定，宣告涉案專(zhuān)利部分無(wú)效；針對(duì)第（3）個(gè)案件于2021年2月8日作出第48334號(hào)無(wú)效決定，宣告涉案專(zhuān)利部分無(wú)效。

請(qǐng)求人宋曉莉不服第37963號(hào)無(wú)效決定，向北京知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院（下稱(chēng)北知院）起訴，案號(hào)為（2019）京73行初2195號(hào)，北知院經(jīng)過(guò)審理，于2020年12月18日判決駁回宋曉莉的訴訟請(qǐng)求，維持第37963號(hào)無(wú)效決定。

在第（1）個(gè)、第（3）個(gè)無(wú)效案件的審理過(guò)程中，專(zhuān)利權(quán)人默沙東公司均對(duì)權(quán)利要求進(jìn)行了如下修改，表1列出了授權(quán)公告時(shí)的權(quán)利要求與無(wú)效階段修改的權(quán)利要求的對(duì)比。

表1 授權(quán)公告時(shí)的權(quán)利要求與無(wú)效階段修改的權(quán)利要求對(duì)比表

備注：

1、表1以及下文中的西格列汀是指：4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-2-胺；XRD是指：X射線粉末衍射。

2、授權(quán)公告文本中各權(quán)利要求主題分析：

權(quán)1：西格列汀二氫磷酸鹽；

權(quán)2：R型西格列汀二氫磷酸鹽；

權(quán)3：S型西格列汀二氫磷酸鹽；

權(quán)4：R型西格列汀二氫磷酸鹽結(jié)晶單水合物；

權(quán)5-7：使用XRD對(duì)R型西格列汀二氫磷酸鹽結(jié)晶單水合物進(jìn)行參數(shù)限定；

權(quán)8-9：使用固態(tài)碳-13CPMAS核磁共振對(duì)R型西格列汀二氫磷酸鹽結(jié)晶單水合物進(jìn)行參數(shù)限定；

權(quán)10-11：使用固態(tài)氟-19MAS核磁共振對(duì)R型西格列汀二氫磷酸鹽結(jié)晶單水合物進(jìn)行參數(shù)限定；

權(quán)12-17：R型西格列汀二氫磷酸鹽結(jié)晶單水合物的使用量；

權(quán)18：含西格列汀二氫磷酸鹽或R型西格列汀二氫磷酸鹽結(jié)晶單水合物的藥物組合物；

權(quán)19-20：西格列汀二氫磷酸鹽的制備方法；

權(quán)21：含西格列汀二氫磷酸鹽或R型西格列汀二氫磷酸鹽結(jié)晶單水合物的用途；

權(quán)22：R型西格列汀二氫磷酸鹽結(jié)晶單水合物的制備方法

3、無(wú)效階段權(quán)利要求修改說(shuō)明：

（1）相對(duì)于授權(quán)公告文本，無(wú)效階段專(zhuān)利權(quán)人刪除了原權(quán)利要求1-3和22；

（2）將原權(quán)利要求4作為新的權(quán)利要求1；

（3）將權(quán)利要求18引用“權(quán)利要求1或4的鹽或者其藥學(xué)上可接受的溶劑化物”修改為引用“權(quán)利要求1的鹽”形成新的權(quán)利要求15；

（4）將原權(quán)利要求22的所有技術(shù)特征限定到原權(quán)利要求19中，同時(shí)將權(quán)利要求的主題名稱(chēng)修改為“制備權(quán)利要求1的結(jié)晶單水合物的方法”形成新的權(quán)利要求16；

（5）對(duì)應(yīng)修改權(quán)利要求的編號(hào)和引用關(guān)系。

4、無(wú)效理由：

第（1）次無(wú)效：針對(duì)專(zhuān)利權(quán)人在無(wú)效審理過(guò)程中最終修改的權(quán)利要求，無(wú)效請(qǐng)求人的無(wú)效理由為：權(quán)利要求2-8不清楚、權(quán)利要求1-18不具備創(chuàng)造性，權(quán)利要求1-18得不到說(shuō)明書(shū)支持。

第（3）次無(wú)效：針對(duì)專(zhuān)利權(quán)人在無(wú)效審理過(guò)程中最終修改的權(quán)利要求，無(wú)效請(qǐng)求人的無(wú)效理由為：權(quán)利要求1-18不具備創(chuàng)造性。

本文通過(guò)對(duì)第37963號(hào)、第48334號(hào)無(wú)效決定中涉及創(chuàng)造性部分進(jìn)行分析，并基于這兩次無(wú)效決定總結(jié)已知化合物鹽型晶體專(zhuān)利的撰寫(xiě)啟示。

二、案情詳解

（一）第37963號(hào)無(wú)效決定據(jù)以宣告涉案專(zhuān)利全部無(wú)效的證據(jù)、事實(shí)和理由[2]

1.評(píng)述中主要參考的證據(jù)

證據(jù)5：專(zhuān)利文獻(xiàn)DOP2002000438A及其部分中譯文，公開(kāi)日期2003年1月31日；

反證1：WO2005072530A1，公開(kāi)日2005年8月11日（反證1是默沙東公司在涉案專(zhuān)利申請(qǐng)日后公開(kāi)的另一篇專(zhuān)利文獻(xiàn)，其中圖2和圖3分別公開(kāi)西格列汀鹽酸鹽結(jié)晶一水合物的TGA曲線和DSC曲線，其測(cè)試TGA曲線與DSC曲線所用實(shí)驗(yàn)儀器和實(shí)驗(yàn)方法與涉案專(zhuān)利均一致）。

2.評(píng)述中的事實(shí)及理由分析

（1）關(guān)于修改后的權(quán)利要求1是否具備專(zhuān)利法第22條3款規(guī)定的創(chuàng)造性-以證據(jù)5公開(kāi)的西格列汀鹽酸鹽為最接近的現(xiàn)有技術(shù)

請(qǐng)求人認(rèn)為，涉案專(zhuān)利權(quán)利要求1相對(duì)于證據(jù)5公開(kāi)的西格列汀鹽酸鹽的區(qū)別在于，證據(jù)5沒(méi)有公開(kāi)磷酸鹽及其結(jié)晶單水合物。證據(jù)5給出了西格列汀可以與磷酸成鹽以及形成晶體和水合物的技術(shù)啟示，本領(lǐng)域已知磷酸僅有三種形式的酸，二氫磷酸鹽的pH在酸性范圍內(nèi)，在進(jìn)行藥物研究時(shí)通過(guò)改變成鹽方式、晶體形式等獲得合理的溶解度、穩(wěn)定性等物化性質(zhì)以及形成一水合物是本領(lǐng)域技術(shù)人員的常規(guī)研究方式（參見(jiàn)證據(jù)2-4、6、8和18），因此涉案專(zhuān)利不具備創(chuàng)造性。

表2 涉案專(zhuān)利修改后的權(quán)利要求1與證據(jù)5的比較

筆者將涉案專(zhuān)利修改后的權(quán)利要求1與證據(jù)5的比較匯總在表2中，由表2可知，涉案專(zhuān)利修改后的權(quán)利要求1相較于最接近的現(xiàn)有技術(shù)（證據(jù)5）的區(qū)別特征為：兩者所成的鹽及其固體形式不同：權(quán)利要求1是二氫磷酸鹽，證據(jù)5是鹽酸鹽，且權(quán)利要求1的二氫磷酸鹽為結(jié)晶單水合物，該特征未被證據(jù)5公開(kāi)。

表3 涉案專(zhuān)利及其他證據(jù)與證據(jù)5公開(kāi)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果及技術(shù)效果的比較

備注：
* 反證1是專(zhuān)利權(quán)人在涉案專(zhuān)利申請(qǐng)日后公開(kāi)的另一篇專(zhuān)利文獻(xiàn)，其中圖2和圖3分別公開(kāi)西格列汀鹽酸鹽結(jié)晶一水合物的TGA曲線和DSC曲線，其測(cè)試TGA曲線與DSC曲線所用實(shí)驗(yàn)儀器和實(shí)驗(yàn)方法與涉案專(zhuān)利均一致，盡管反證1公開(kāi)日晚于涉案專(zhuān)利的申請(qǐng)日，但是在證據(jù)5公開(kāi)西格列汀鹽酸鹽的前提下，反證1可以看作是在證據(jù)5的基礎(chǔ)上測(cè)試了西格列汀鹽酸鹽結(jié)晶一水合物的TGA和DSC曲線，可以用于說(shuō)明現(xiàn)有技術(shù)范圍中西格列汀鹽酸鹽結(jié)晶一水合物的熱穩(wěn)定性。

** 本領(lǐng)域已知，DSC熱分析法可以測(cè)定多種熱力學(xué)參數(shù)，例如比熱、反應(yīng)熱、轉(zhuǎn)變熱等。

*** 請(qǐng)求人主張使用證據(jù)10圖3-4和證據(jù)11圖4、13、16和19證明涉案專(zhuān)利的結(jié)晶度（相純度）并非高于現(xiàn)有技術(shù)。經(jīng)查，證據(jù)10-11的公開(kāi)日晚于涉案專(zhuān)利的申請(qǐng)日，證據(jù)10圖3和圖4分別公開(kāi)西他列?。次鞲窳型。㎜-酒石酸鹽多晶型物和WO2005/072530中所述西他列汀L-酒石酸鹽的PXRD圖。證據(jù)11圖4、13、16和19分別公開(kāi)結(jié)晶西他列汀硫酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽與和草酸鹽的PXRD圖。雖然證據(jù)10-11的公開(kāi)日晚于涉案專(zhuān)利的申請(qǐng)日，但在證據(jù)5已經(jīng)公開(kāi)西格列汀可以與不同的酸成鹽的前提下，證據(jù)10-11公開(kāi)的內(nèi)容一定程度上可以視為是對(duì)現(xiàn)有技術(shù)范圍內(nèi)的西格列汀鹽的性質(zhì)進(jìn)行補(bǔ)充說(shuō)明。比較涉案專(zhuān)利與證據(jù)10-11公開(kāi)的內(nèi)容可見(jiàn)，涉案專(zhuān)利與證據(jù)10-11進(jìn)行PXRD測(cè)試使用的測(cè)試儀器不同，測(cè)試條件不完全相同，三者均未公開(kāi)測(cè)試樣品的純度，因此無(wú)法將三者測(cè)試得到的PXRD圖譜進(jìn)行有意義的比較，無(wú)法確認(rèn)涉案專(zhuān)利的二氫磷酸鹽結(jié)晶單水合物相對(duì)于證據(jù)10-11公開(kāi)的其它鹽是否具有更優(yōu)的相純度?？偨Y(jié)來(lái)說(shuō)，證據(jù)10-11雖然可以用來(lái)進(jìn)行補(bǔ)充說(shuō)明，但是由于其測(cè)試儀器、測(cè)試條件等與涉案專(zhuān)利存在差異，故其實(shí)驗(yàn)結(jié)果無(wú)法與涉案專(zhuān)利進(jìn)行比較。

筆者將涉案專(zhuān)利及其他證據(jù)與證據(jù)5公開(kāi)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果及技術(shù)效果的比較匯總在表3中，由表3可知，涉案專(zhuān)利相對(duì)于證據(jù)5公開(kāi)的鹽酸鹽實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題是，獲得一種熱穩(wěn)定性更好，晶型穩(wěn)定性和水溶性在藥學(xué)上都可接受的西格列汀的鹽。

雖然證據(jù)5給出了西格列汀可以與磷酸成鹽以及形成晶體和水合物的技術(shù)啟示（當(dāng)化合物為堿時(shí)，與其成鹽的酸包括乙酸、苯甲酸、甲磺酸、硫酸、酒石酸……等，特別優(yōu)選檸檬酸、氫溴酸、氫氯酸、馬來(lái)酸、磷酸、硫酸、富馬酸和酒石酸），但本領(lǐng)域技術(shù)人員基于這一內(nèi)容所能夠預(yù)期到的是，即便西格列汀與這些酸成鹽，其性能也是相似的，并不能預(yù)期到，當(dāng)西格列汀形成二氫磷酸鹽時(shí)，其熱穩(wěn)定性會(huì)優(yōu)于鹽酸鹽。

另外，雖然請(qǐng)求人主張證據(jù)2教導(dǎo)了改變成鹽方式、晶體形式等技術(shù)手段，獲得具有合理溶解度、穩(wěn)定性等物理性質(zhì)是本領(lǐng)域的常規(guī)研究手段；證據(jù)3給出了如何選擇合適的酸成鹽的技術(shù)啟示；證據(jù)4教導(dǎo)了大約1/3的藥物可形成水合物且大部分水合物為一水合物；證據(jù)6公開(kāi)了磷酸二氫鹽的pH為酸性，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易選擇二氫磷酸鹽；證據(jù)8教導(dǎo)磷酸傾向于形成熱穩(wěn)定的鹽；證據(jù)18教導(dǎo)外消旋體與單一對(duì)映體的熔點(diǎn)和溶解度有差異，涉案專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)公開(kāi)的式I的二氫磷酸鹽結(jié)晶單水合物的溶解度不等同于R構(gòu)型西格列汀二氫磷酸鹽結(jié)晶單水合物的溶解度。但是，國(guó)知局認(rèn)為證據(jù)2僅僅泛泛地介紹了在制劑處方前研究時(shí)需要對(duì)藥物的理化性質(zhì)進(jìn)行了解和改進(jìn)，證據(jù)2和3涉及影響藥物制劑降解的因素，不涉及藥物本身穩(wěn)定性的影響因素的討論，證據(jù)4涉及藥物水合物的形成，證據(jù)6涉及二氫磷酸鹽的pH值，證據(jù)8涉及磷酸與甲磺酸常用于形成穩(wěn)定的藥物鹽，證據(jù)18涉及不同旋光異構(gòu)體的物理性質(zhì)討論。

綜合以上分析，以證據(jù)5中公開(kāi)的西格列汀鹽酸鹽作為最接近的現(xiàn)有技術(shù)，結(jié)合證據(jù)2-4、6、8和18的教導(dǎo)，均不足以影響到權(quán)利要求1的創(chuàng)造性。

（2）關(guān)于修改后的權(quán)利要求1是否具備專(zhuān)利法第22條3款規(guī)定的創(chuàng)造性-以證據(jù)5公開(kāi)的西格列汀堿為最接近的現(xiàn)有技術(shù)

請(qǐng)求人還主張以證據(jù)5公開(kāi)的西格列汀堿作為最接近的現(xiàn)有技術(shù)來(lái)評(píng)價(jià)權(quán)利要求1的創(chuàng)造性，認(rèn)為證據(jù)5已經(jīng)給出了西格列汀堿與磷酸成鹽的啟示，結(jié)合本領(lǐng)域的常識(shí)得到權(quán)利要求1是顯而易見(jiàn)的。

對(duì)此，國(guó)知局認(rèn)為，將證據(jù)5公開(kāi)的西格列汀堿作為最接近的現(xiàn)有技術(shù)，涉案專(zhuān)利與該堿的區(qū)別特征仍然同上表2所示。從證據(jù)5中記載的該堿可以與多種酸成鹽的技術(shù)信息，本領(lǐng)域技術(shù)人員的預(yù)期是，西格列汀堿的這些鹽具有基本相同的性質(zhì)，不可能預(yù)期到二氫磷酸鹽結(jié)晶單水合物相對(duì)于鹽酸鹽結(jié)晶一水合物具有顯著提高的熱穩(wěn)定性。因此，基于如上相同的理由，以證據(jù)5中公開(kāi)的西格列汀堿作為最接近的現(xiàn)有技術(shù)，結(jié)合證據(jù)2-4、6、8和18的教導(dǎo)，也不足以得出權(quán)利要求1不具備創(chuàng)造性的結(jié)論。

最終，國(guó)知局基于默沙東公司于2018年10月17日提交的權(quán)利要求1-18項(xiàng)的基礎(chǔ)上作出第37963號(hào)無(wú)效決定，維持涉案專(zhuān)利權(quán)有效。

請(qǐng)求人宋曉莉認(rèn)為涉案專(zhuān)利權(quán)利要求1相對(duì)于證據(jù)1、證據(jù)5都是顯而易見(jiàn)的，沒(méi)有取得意想不到的技術(shù)效果，不具備創(chuàng)造性，在此基礎(chǔ)上權(quán)利要求2-18亦不具備創(chuàng)造性，故對(duì)國(guó)知局作出的第37963號(hào)無(wú)效決定向北知院起訴。北知院[3]經(jīng)審理認(rèn)為證據(jù)確鑿，適用法律、法規(guī)正確，程序合法，在（2019）京73行初2195號(hào)一審判決中駁回宋曉莉的訴訟請(qǐng)求，維持第37963號(hào)無(wú)效決定。

（二）第48334號(hào)無(wú)效決定據(jù)以宣告涉案專(zhuān)利全部無(wú)效的證據(jù)、事實(shí)和理由[4]

1.評(píng)述中主要參考的證據(jù)

證據(jù)1：WO 03/004498A1，公開(kāi)日2003年01月16日，及其部分中文譯文；

證據(jù)4：WO 2005/072530A1，公開(kāi)日2005年08月11日，及其部分中文譯文；

證據(jù)18：CN 110857302A，公開(kāi)日2020年03月03日。

2.評(píng)述中的事實(shí)及理由分析

（1）關(guān)于最接近的現(xiàn)有技術(shù)及區(qū)別特征認(rèn)定

請(qǐng)求人歐益藥業(yè)認(rèn)為涉案專(zhuān)利權(quán)利要求1相對(duì)于證據(jù)1結(jié)合證據(jù)2和/或3，再進(jìn)一步結(jié)合公知常識(shí)評(píng)述權(quán)利要求1不具備創(chuàng)造性，歐益藥業(yè)認(rèn)為最接近的現(xiàn)有技術(shù)共有3組，筆者總結(jié)在表4中。

表4 第48334號(hào)無(wú)效決定中歐益藥業(yè)主張的最接近的現(xiàn)有技術(shù)

國(guó)知局雖然認(rèn)可請(qǐng)求人上述三組涉案專(zhuān)利與最接近的現(xiàn)有技術(shù)的區(qū)別，但是無(wú)論是相對(duì)于證據(jù)1的權(quán)利要求15還是實(shí)施例7，涉案專(zhuān)利權(quán)利要求1的發(fā)明實(shí)質(zhì)均在于提供西格列汀的一種具體的鹽型晶體，因此，判斷涉案專(zhuān)利權(quán)利要求1是否具備創(chuàng)造性，關(guān)鍵在于本領(lǐng)域技術(shù)人員基于證據(jù)1是否有動(dòng)機(jī)采用磷酸與西格列汀游離堿（或鹽酸鹽）形成鹽（或改鹽）并將其形成晶體以及相應(yīng)的技術(shù)效果是否可以預(yù)期。

（2）本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機(jī)嘗試獲得西格列汀的各種不同的鹽型晶體

請(qǐng)求人認(rèn)為，證據(jù)1-3和5-9說(shuō)明西格列汀為中強(qiáng)胺，適合與無(wú)機(jī)酸成鹽，優(yōu)選的無(wú)機(jī)酸鹽（即一類(lèi)成鹽劑）僅數(shù)個(gè)，鹽酸鹽具有易吸濕和腐蝕設(shè)備等缺點(diǎn)，磷酸鹽有提高水溶性和熱穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)，本領(lǐng)域技術(shù)人員更有動(dòng)機(jī)選擇磷酸鹽；進(jìn)一步地，磷酸鹽的第三個(gè)pKa值與西格列汀游離堿的pKa值剛好相差3以上，符合藥物成鹽選擇的規(guī)律，本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機(jī)選擇磷酸鹽且其易形成水合物。證據(jù)11表明成鹽后的固體選擇晶型也是藥物研發(fā)的基本思路。因此權(quán)利要求1不具備創(chuàng)造性。

專(zhuān)利權(quán)人認(rèn)為，涉案專(zhuān)利的發(fā)明核心在于所述化合物的二氫磷酸鹽結(jié)晶單水合物是有目的的選擇，與其優(yōu)異的技術(shù)效果相關(guān)聯(lián)，而非在化合物的基礎(chǔ)上進(jìn)行泛泛選擇即可獲得的。

對(duì)此，國(guó)知局認(rèn)為，首先，本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機(jī)選擇證據(jù)1的西格列汀游離堿（或鹽酸鹽）作為成鹽（或改鹽）的基礎(chǔ)化合物，并嘗試將該游離堿（或鹽酸鹽）形成（或改成）各種酸（包括磷酸）的加成鹽。證據(jù)1教導(dǎo)鹽可由藥學(xué)上可接受的、無(wú)毒性酸（包括無(wú)機(jī)和有機(jī)酸）制備，特別優(yōu)選檸檬酸、磷酸等酸，證據(jù)9公開(kāi)西格列汀的pKa在8-9之間，依據(jù)證據(jù)6的教導(dǎo)西格列汀屬于中等強(qiáng)度的胺，與無(wú)機(jī)酸成鹽較好，證據(jù)3和5-7教導(dǎo)了藥物或者堿性藥物成鹽可以提高藥物的水溶性，依據(jù)上述教導(dǎo)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以嘗試使用西格列汀與無(wú)機(jī)酸成鹽以提高其水溶性。進(jìn)一步地，證據(jù)7還教導(dǎo)磷酸用于提高終產(chǎn)品的水溶性以及容易形成熱穩(wěn)定的鹽，證據(jù)7和9分別公開(kāi)磷酸的pKa1：1.96，西格列汀的pKa在8-9之間，證據(jù)2-3教導(dǎo)了成鹽基團(tuán)的pKa值與其抗衡離子的pKa值之間應(yīng)該存在約3個(gè)單位的最小差異以及共軛酸的pKa必須小于或等于藥物堿性中心的pKa，依據(jù)證據(jù)2-3的教導(dǎo)，磷酸的pKa1與西格列汀的pKa相差大于3個(gè)單位，本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機(jī)嘗試選擇磷酸根與西格列汀成鹽。其次，研究已知活性藥物化合物的晶體形式及其性質(zhì)是藥物化合物開(kāi)發(fā)中的普遍動(dòng)機(jī)。證據(jù)8教導(dǎo)了1/3的藥物可以形成結(jié)晶水合物，證據(jù)2和11教導(dǎo)了每種藥物存在不同的多晶型以及選擇合適的多晶型將決定制劑是否穩(wěn)定。上述證據(jù)說(shuō)明本領(lǐng)域已經(jīng)意識(shí)到藥物晶型及其對(duì)制劑的影響，因此研究藥物的晶體形式及其性質(zhì)存在本領(lǐng)域的普遍動(dòng)機(jī)。

綜上，國(guó)知局認(rèn)為，針對(duì)西格列汀這一已知化合物，無(wú)論是以證據(jù)1的權(quán)利要求15還是實(shí)施例7作為改進(jìn)基礎(chǔ)，本領(lǐng)域技術(shù)人員均有動(dòng)機(jī)研究其酸的加成鹽（包括磷酸鹽）及其鹽的晶體。

（3）關(guān)于涉案專(zhuān)利是否產(chǎn)生了預(yù)料不到的技術(shù)效果

判斷是否產(chǎn)生了預(yù)料不到的技術(shù)效果，首先是要確認(rèn)涉案專(zhuān)利西格列汀二氫磷酸鹽結(jié)晶單水合物的技術(shù)效果，其次是要確認(rèn)證據(jù)1的技術(shù)效果，最后是將二者進(jìn)行對(duì)比，最終確定技術(shù)效果的差異對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是否可以預(yù)料得到。

涉案專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)記載了西格列汀二氫磷酸鹽結(jié)晶單水合物的熱穩(wěn)定性、晶體穩(wěn)定性和水溶性，相關(guān)實(shí)驗(yàn)結(jié)果及小結(jié)可參見(jiàn)本文表3所示；證據(jù)1本身未記載西格列汀游離堿、其可藥用鹽（包括其鹽酸鹽無(wú)定形物）的技術(shù)效果；無(wú)效請(qǐng)求人以及專(zhuān)利權(quán)人各自提供的涉及技術(shù)效果的證據(jù)所公開(kāi)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)列表如表5所示。

表5 請(qǐng)求人與專(zhuān)利權(quán)人各自提供的涉及技術(shù)效果的證據(jù)所公開(kāi)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總表

無(wú)效請(qǐng)求人和專(zhuān)利權(quán)人基于表5涉及技術(shù)效果所形成的爭(zhēng)議焦點(diǎn)在于：（1）在后公開(kāi)的證據(jù)4、9、14-18、22、24中所述的鹽及其性質(zhì)是否可以用于證明現(xiàn)有技術(shù)的水平；（2）涉案專(zhuān)利公開(kāi)的西格列汀二氫磷酸鹽結(jié)晶單水合物相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)是否產(chǎn)生了預(yù)料不到的技術(shù)效果。國(guó)知局基本本案證據(jù)作如下評(píng)述：

首先，證據(jù)4、9、14-18、22、24中，除證據(jù)4、18涉及鹽酸鹽單水合物結(jié)晶外，其余均涉及西格列汀的各種鹽的無(wú)水物結(jié)晶，不能直接將這些無(wú)水物結(jié)晶視為成鹽成晶后的一般水平與含水物結(jié)晶混雜進(jìn)行比較，因?yàn)槠渲兴肿拥拇嬖冢瑢?huì)使二者在性能（如穩(wěn)定性等）上存在較大差別。故判斷涉案專(zhuān)利的西格列汀磷酸二氫鹽單水合物的技術(shù)效果是否可以預(yù)期，就目前的證據(jù)而言，只能以證據(jù)4、證據(jù)18中的鹽酸鹽結(jié)晶一水合物的技術(shù)效果為基礎(chǔ)。

其次，關(guān)于熱穩(wěn)定性和晶型穩(wěn)定性。將涉案專(zhuān)利和證據(jù)4的TGA、DSC曲線進(jìn)行對(duì)比可見(jiàn)，涉案專(zhuān)利二氫磷酸鹽結(jié)晶單水合物的失水溫度在100℃以上，相當(dāng)于自由水的蒸發(fā)溫度，幾乎是證據(jù)4中鹽酸鹽結(jié)晶一水合物的2倍；類(lèi)似地，與證據(jù)18中鹽酸鹽單水合物的TGA、DSC曲線進(jìn)行對(duì)比，涉案專(zhuān)利二氫磷酸鹽結(jié)晶單水合物的失水溫度亦有明顯提高。這是本領(lǐng)域技術(shù)人員基于請(qǐng)求人提供的在案證據(jù)所無(wú)法預(yù)期的。證據(jù)7僅教導(dǎo)了磷酸容易形成熱穩(wěn)定的鹽和形成水合物的趨勢(shì)，證據(jù)23僅教導(dǎo)無(wú)定形相對(duì)于結(jié)晶熱力學(xué)不穩(wěn)定，無(wú)定形物有轉(zhuǎn)化成結(jié)晶的趨向，并沒(méi)有給出將鹽酸鹽水合物的氯陰離子換成二氫磷酸根陰離子將會(huì)提高鹽型晶體的熱穩(wěn)定性和晶體穩(wěn)定性。

再者，關(guān)于水溶性。證據(jù)5教導(dǎo)了胺能和酸成鹽，銨鹽都是結(jié)晶形固體，易溶于水。證據(jù)1公開(kāi)的西格列汀為胺，本領(lǐng)域技術(shù)人員在證據(jù)5的教導(dǎo)下可以預(yù)期西格列汀的鹽均易溶于水，證據(jù)18和22公開(kāi)的西格列汀的鹽的水溶性也證實(shí)了本領(lǐng)域技術(shù)人員的預(yù)期。且證據(jù)18公開(kāi)鹽酸鹽結(jié)晶一水合物在水中的溶解度為74.3mg/mL，涉案專(zhuān)利二氫磷酸鹽結(jié)晶單水合物的水溶性相對(duì)于上述證據(jù)沒(méi)有達(dá)到不可預(yù)期的程度。

綜上，雖然以證據(jù)1為最接近的現(xiàn)有技術(shù)，本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機(jī)嘗試將西格列汀游離堿成鹽成晶，但在案證據(jù)不足以證明涉案專(zhuān)利的西格列汀二氫磷酸鹽結(jié)晶單水合物熱穩(wěn)定性和晶型穩(wěn)定性方面的技術(shù)效果是可以預(yù)期的，請(qǐng)求人關(guān)于權(quán)利要求1相對(duì)于證據(jù)1結(jié)合證據(jù)2和/或3再進(jìn)一步結(jié)合公知常識(shí)不具備創(chuàng)造性的無(wú)效理由不成立。權(quán)利要求2-18直接或間接引用權(quán)利要求1，同理，請(qǐng)求人關(guān)于上述權(quán)利要求不具備創(chuàng)造性的無(wú)效理由也不成立。

最終，國(guó)知局基于默沙東公司于2020年11月12日提交的權(quán)利要求1-18項(xiàng)的基礎(chǔ)上維持涉案專(zhuān)利的發(fā)明專(zhuān)利權(quán)有效。

三、案件啟示

通過(guò)系統(tǒng)性梳理利格列汀涉及的第37963號(hào)和第48334號(hào)無(wú)效決定，筆者認(rèn)為，本案對(duì)涉及已知化合物鹽型晶體專(zhuān)利的撰寫(xiě)注意事項(xiàng)主要為：首先，應(yīng)注意從多個(gè)維度體現(xiàn)鹽型晶體的技術(shù)效果，還應(yīng)注意將本申請(qǐng)的鹽型晶體的技術(shù)效果與其最接近現(xiàn)有技術(shù)的技術(shù)效果進(jìn)行比較，以突出本申請(qǐng)請(qǐng)求保護(hù)的鹽型晶體相對(duì)于最接近的現(xiàn)有技術(shù)具有預(yù)料不到的技術(shù)效果；其次，在涉及參數(shù)表征的權(quán)利要求撰寫(xiě)時(shí)，可進(jìn)行多維度、有層次地設(shè)計(jì)；最后，應(yīng)關(guān)注權(quán)利要求主題的布局。

（一）多維度呈現(xiàn)鹽型晶體的技術(shù)效果以提高專(zhuān)利的穩(wěn)定性

在創(chuàng)造性評(píng)價(jià)中，一般會(huì)評(píng)估涉案專(zhuān)利相對(duì)于最接近的現(xiàn)有技術(shù)是否具有預(yù)料不到的技術(shù)效果，如果專(zhuān)利申請(qǐng)人可以多維度、多角度地呈現(xiàn)涉案專(zhuān)利技術(shù)方案的技術(shù)效果，無(wú)論是對(duì)專(zhuān)利授權(quán)審查階段的審查員，還是對(duì)專(zhuān)利確權(quán)階段的無(wú)效請(qǐng)求人，其駁回或無(wú)效成功的難度顯然都是顯著增加的。

涉案專(zhuān)利從4個(gè)角度分析了技術(shù)效果：1.通過(guò)TGA、DSC體現(xiàn)熱穩(wěn)定性，2.通過(guò)DSC體現(xiàn)晶型穩(wěn)定性，3.通過(guò)XRD體現(xiàn)相純度，4.通過(guò)溶解度體現(xiàn)水溶性。

在第37963號(hào)無(wú)效決定中，由于無(wú)效請(qǐng)求人提供的證據(jù)無(wú)法證明現(xiàn)有技術(shù)，即鹽酸鹽結(jié)晶一水合物的熱穩(wěn)定性、晶型穩(wěn)定性、水溶性優(yōu)于涉案專(zhuān)利的二氫磷酸鹽結(jié)晶單水合物，因此涉案專(zhuān)利得以維持有效。

在第48334號(hào)無(wú)效決定中，雖然無(wú)效請(qǐng)求人提供證據(jù)證明了鹽酸鹽結(jié)晶一水合物在水中的溶解度為74.3mg/mL，其高于涉案專(zhuān)利二氫磷酸鹽結(jié)晶單水合物的溶解度72mg/mL，但是無(wú)效請(qǐng)求人未能提供證據(jù)證明鹽酸鹽結(jié)晶一水合物的熱穩(wěn)定性和晶型穩(wěn)定性優(yōu)于涉案專(zhuān)利的二氫磷酸鹽結(jié)晶單水合物，因此涉案專(zhuān)利再次得以維持有效。

試想，如果涉案專(zhuān)利僅僅記載了二氫磷酸鹽結(jié)晶水合物水溶性的技術(shù)效果，那么，雖然涉案專(zhuān)利能夠在第37963號(hào)無(wú)效宣告的證據(jù)中僥幸獲得維持，在第48334號(hào)無(wú)效宣告中，面對(duì)無(wú)效請(qǐng)求人提供的更優(yōu)水溶性技術(shù)效果的證據(jù)時(shí)，涉案專(zhuān)利被無(wú)效的風(fēng)險(xiǎn)便大大增加了。

（二）涉及參數(shù)表征的權(quán)利要求進(jìn)行多維度、多層次設(shè)計(jì)以獲得相對(duì)大且穩(wěn)定的保護(hù)范圍

《最高人民法院關(guān)于審理侵犯專(zhuān)利權(quán)糾紛案件應(yīng)用法律若干問(wèn)題的解釋》（法釋〔2009〕21號(hào)）第七條：人民法院判定被訴侵權(quán)技術(shù)方案是否落入專(zhuān)利權(quán)的保護(hù)范圍，應(yīng)當(dāng)審查權(quán)利人主張的權(quán)利要求所記載的全部技術(shù)特征。

被訴侵權(quán)技術(shù)方案包含與權(quán)利要求記載的全部技術(shù)特征相同或者等同的技術(shù)特征的，人民法院應(yīng)當(dāng)認(rèn)定其落入專(zhuān)利權(quán)的保護(hù)范圍；被訴侵權(quán)技術(shù)方案的技術(shù)特征與權(quán)利要求記載的全部技術(shù)特征相比，缺少權(quán)利要求記載的一個(gè)以上的技術(shù)特征，或者有一個(gè)以上技術(shù)特征不相同也不等同的，人民法院應(yīng)當(dāng)認(rèn)定其沒(méi)有落入專(zhuān)利權(quán)的保護(hù)范圍。

根據(jù)上述司法解釋的規(guī)定，我們可以知道，權(quán)利要求中的技術(shù)特征越少，其保護(hù)范圍相對(duì)越大。因此，我們?cè)谶M(jìn)行專(zhuān)利權(quán)利要求撰寫(xiě)的時(shí)候，應(yīng)注意設(shè)計(jì)權(quán)利要求的層次。針對(duì)已知化合物鹽型晶體涉及的參數(shù)表征，可以將不同的參數(shù)分組進(jìn)行限定，且在每組中將主要的參數(shù)限定在在先的權(quán)利要求中，將其他相對(duì)重要的參數(shù)進(jìn)一步在其從屬權(quán)利要求中進(jìn)行限定。

回看涉案專(zhuān)利的權(quán)利要求（表1最后一列無(wú)效階段修改的權(quán)利要求），權(quán)利要求2-4系XRD的參數(shù)限定，其中權(quán)利要求2限定了光譜d間距為7.42、5.48和3.96埃；權(quán)利要求3在權(quán)利要求2的基礎(chǔ)上進(jìn)一步限定了d間距為6.30、4.75和4.48埃；權(quán)利要求4在權(quán)利要求3的基礎(chǔ)上進(jìn)一步限定了d間距為5.85、5.21和3.52埃。權(quán)利要求5-6系固態(tài)碳-13CPMAS核磁共振的參數(shù)限定，其中權(quán)利要求5限定了在169.1、120.8和46.5ppm處顯示有信號(hào)，權(quán)利要求6在權(quán)利要求5的基礎(chǔ)上進(jìn)一步限定了在159.0、150.9和40.7ppm處顯示有信號(hào)。權(quán)利要求7-8系固態(tài)氟-19MAS核磁共振的參數(shù)限定，其限定方式與權(quán)利要求5-6類(lèi)似。筆者認(rèn)為，上述有層次的限定方式相比較于直接將幾乎所有參數(shù)均進(jìn)行限定或者直接引用譜圖進(jìn)行限定的方式，可以獲得相對(duì)更大且穩(wěn)定的保護(hù)范圍，值得學(xué)習(xí)和借鑒。

相反，在《涉及參數(shù)表征類(lèi)專(zhuān)利的撰寫(xiě)啟示--托吡司特晶型專(zhuān)利無(wú)效案解析》一文中，托吡司特晶型專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中不僅記載了目標(biāo)產(chǎn)品的XRD的測(cè)定結(jié)果，還記載了目標(biāo)產(chǎn)品的熱分析（DSC）測(cè)定結(jié)果，但是權(quán)利要求書(shū)中卻僅僅限定了目標(biāo)產(chǎn)品基于XRD的部分衍射角。試想如果專(zhuān)利權(quán)人在從屬權(quán)利要求中對(duì)XRD其他的衍射角進(jìn)行進(jìn)一步的限定，且使用DSC進(jìn)行進(jìn)一步的限定，那么無(wú)效請(qǐng)求人至少還需要進(jìn)一步提交證據(jù)證明其所主張的附件2實(shí)施例3的制備方法所制備得到的化學(xué)產(chǎn)品具有與其他XRD中的衍射角，還需要證明具有DSC參數(shù)相同的參數(shù)，這無(wú)疑增加了請(qǐng)求人的無(wú)效難度。

（三）關(guān)注權(quán)利要求主題的布局

涉案專(zhuān)利在權(quán)利要求主題方面的布局非常值得我們學(xué)習(xí)和借鑒，在授權(quán)公告的權(quán)利要求中，其主題包含了化合物鹽型、化合物異構(gòu)體、化合物異構(gòu)體對(duì)應(yīng)的水合物晶體、不同參數(shù)（包括XRD、固態(tài)碳-13CPMAS核磁共振、固體氟-19MAS核磁共振）表征、藥效成分的使用量、藥物組合物、藥物制備方法、藥物用途。雖然在無(wú)效過(guò)程中，為了克服權(quán)利要求得不到說(shuō)明書(shū)支持的問(wèn)題，專(zhuān)利權(quán)人刪掉了化合物鹽型、化合物異構(gòu)體，但是該問(wèn)題其實(shí)是可以在撰寫(xiě)時(shí)通過(guò)提供相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)加以解決的。

我們?cè)谶M(jìn)行已知化合物鹽型晶體專(zhuān)利撰寫(xiě)時(shí)，除了考慮該已知化合物鹽型晶體本身的保護(hù)外，還可以以向前、向后以及平行方向分別進(jìn)行延伸，向前延伸如該晶體的使用量、該晶體所形成的藥物組合物、該晶體藥物的制備方法以及藥物用途等；向后延伸如該鹽型本身以及其他鹽型；平行方向延伸如是否存在其他晶體。

四、小結(jié)

通過(guò)梳理和分析西格列汀鹽型晶體專(zhuān)利的2個(gè)無(wú)效決定，對(duì)我們?cè)谧珜?xiě)化合物鹽型晶體專(zhuān)利時(shí)的啟示為：第一、應(yīng)關(guān)注權(quán)利要求主題的布局，除了考慮化合物鹽型晶體本身外，還可以以向前、向后以及平行方向分別進(jìn)行延伸拓展；第二、在涉及參數(shù)表征的權(quán)利要求撰寫(xiě)時(shí)，可進(jìn)行多維度、有層次地設(shè)計(jì)；第三、應(yīng)注意從多個(gè)維度體現(xiàn)鹽型晶體的技術(shù)效果，還應(yīng)注意將本申請(qǐng)的鹽型晶體的技術(shù)效果與其最接近現(xiàn)有技術(shù)的技術(shù)效果進(jìn)行比較，以突出本申請(qǐng)請(qǐng)求保護(hù)的鹽型晶體相對(duì)于最接近的現(xiàn)有技術(shù)具有預(yù)料不到的技術(shù)效果。

參考資料：
[1]新藥前沿，從磷酸西格列汀專(zhuān)利無(wú)效案看化合物鹽型的創(chuàng)造性判斷[EB/OL](2023.4.7)[2024.3.22]https://mp.weixin.qq.com/s/0vSvcya48NOLZDnchYWK2A
[2]中國(guó)及多國(guó)專(zhuān)利審查信息查詢，第37963號(hào)無(wú)效決定[EB/OL](2018.11.23)[2024.3.22]https://cpquery.cponline.cnipa.gov.cn/detail/index?zhuanlisqh=yBRG3dNzWILJy2Leyj5vcA%253D%253D&anjianbh
[3]北京知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院，專(zhuān)利無(wú)效行政糾紛判決書(shū)，（2019）京73行初2195號(hào)
[4]中國(guó)及多國(guó)專(zhuān)利審查信息查詢，第48334號(hào)無(wú)效決定[EB/OL](2021.2.8)[ 2024.3.22]https://cpquery.cponline.cnipa.gov.cn/detail/index?zhuanlisqh=yBRG3dNzWILJy2Leyj5vcA%253D%253D&anjianbh

（原標(biāo)題：從歷經(jīng)12次無(wú)效請(qǐng)求仍得以維持有效的西格列汀鹽型晶體專(zhuān)利無(wú)效案看已知化合物鹽型晶體專(zhuān)利的撰寫(xiě)啟示）

來(lái)源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）

作者：鄭佳 廣東君龍律師事務(wù)所
張巍巍 廣東君龍(坪山) 律師事務(wù)所

編輯：IPRdaily辛夷          校對(duì)：IPRdaily縱橫君

注：原文鏈接：從歷經(jīng)12次無(wú)效請(qǐng)求仍得以維持有效的西格列汀鹽型晶體專(zhuān)利無(wú)效案看已知化合物鹽型晶體專(zhuān)利的撰寫(xiě)啟示（點(diǎn)擊標(biāo)題查看原文）

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