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驚動了美國總統(tǒng)的神藥“瑞德西韋”到底有多神

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灣區(qū)知識產(chǎn)權(quán)5年前
驚動了美國總統(tǒng)的神藥“瑞德西韋”到底有多神

驚動了美國總統(tǒng)的神藥“瑞德西韋”到底有多神

#本文僅代表作者觀點,不代表IPRdaily立場#


來源:IPRdaily中文網(wǎng)(iprdaily.cn)

作者:中專隆天知識產(chǎn)權(quán)運營(深圳)股份有限公司 李瑞豐 項目總監(jiān) 高級專利代理師 副研究員

原標(biāo)題:驚動了美國總統(tǒng)的神藥“瑞德西韋”到底有多神

 

傳言中所指的能夠治療新冠病毒的神藥,他的中文名稱叫:瑞德西韋。作為知識產(chǎn)權(quán)界專利圈醫(yī)藥領(lǐng)域的一名老兵,筆者順手就打開了各種工具庫,到底要看看這個驚動了美國總統(tǒng)的神藥有多神?

 

 驚動了美國總統(tǒng)的神藥“瑞德西韋”到底有多神

 

2020年2月3日,星期一,進(jìn)入武漢封城的第十二天,新冠病毒感染的確診人數(shù)再度增長,累計死亡病例達(dá)361例,已經(jīng)超過了自2002年末至2003年8月的全國累計非典死亡病例349例。

 

這一天,全國各地陸續(xù)延長春節(jié)假期,以防止因大量人群返城造成二次傳染擴大,同時,全國各地的公司,包括全北京市各大小知識產(chǎn)權(quán)代理機構(gòu),紛紛開啟遠(yuǎn)程辦公模式。也就是在這一天,在全國人民宅家神器的微信群里,無一例外紛紛轉(zhuǎn)發(fā)一則關(guān)于美國總統(tǒng)特朗普下令特批豁免中國免費使用藥物專利的消息,雖然已被“辟謠”,但也有人對此拍手稱快,認(rèn)為挽救此次疫情的神藥已經(jīng)出現(xiàn),同時也有人強烈表示質(zhì)疑:


美國感染8例,只用此藥物治愈了1例,靠譜么?

 

傳言中所指的能夠治療新冠病毒的神藥,他的中文名稱叫:瑞德西韋。作為知識產(chǎn)權(quán)界專利圈醫(yī)藥領(lǐng)域的一名老兵,筆者順手就打開了各種工具庫,到底要看看這個驚動了美國總統(tǒng)的神藥有多神?

 

一、瑞德西韋它是誰?

 

瑞德西韋,英文名稱Remdesivir (研發(fā)階段代碼:GS-5734), 是 Gilead Sciences, Inc.(以下簡稱“吉利德公司”)開發(fā)的一款類核苷酸類似物前體抗病毒藥物,具有抗病毒活性的特點。當(dāng)年開發(fā)時主要想針對埃博拉病毒和馬爾堡病毒, 隨后又發(fā)現(xiàn)它可用于抗擊其它多種冠狀病毒的感染,比如MERS。我們知道,藥物能發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)取決于其成分,特別是小分子藥物,其藥效與結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。下面這個就是瑞德西韋的藥物分子式:

 

驚動了美國總統(tǒng)的神藥“瑞德西韋”到底有多神


他的化合物名稱是:

2-ethylbutyl (2S)-2-[({[(2R,3S,4R,5R)-5-{4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl}-5-cyano-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy}(phenoxy)phosphoryl)amino]propanoate

 

核苷酸類似物是醫(yī)學(xué)界常見的一類抗病毒藥物,這個家族里還有:用于抗艾滋病毒(HIV)的齊多夫定(Zidovudine)和抗乙肝病毒(HBV)的恩替卡韋(Entecavir)。類核苷酸藥物的作用機理主要是其天然核酸相似的結(jié)構(gòu)能夠與病毒的聚合酶結(jié)合,從而干擾聚合酶的活性,阻斷病毒的復(fù)制。

 

二、瑞德西韋的新藥開發(fā)的“漫漫征途”走到哪里了?

 

瑞德西韋主要通過干擾病毒的nsp12聚合酶達(dá)到抑制病毒在體內(nèi)復(fù)制和增殖的目的,即使是在病毒具有完整的外顯子校正活性的環(huán)境下也能做到阻斷病毒復(fù)制。擁有瑞德西韋的美國吉利德公司早在2006年就公開了一代號為39的化合物,但彼時該藥物活性不夠強,并具有很強的毒性。

 

直到2012年,美國吉利德公司又發(fā)表了其關(guān)鍵化合物GS-441524的相關(guān)報道,GS-441524顯示了廣泛的抗病毒活性,針對HCV、DENV、甲型流感、人流感以及SARS-CoV均有療效。瑞德西韋正是由GS-441524磷酸化而來,其在針對一種鼠冠狀病毒MHV的實驗中體現(xiàn)出了更強的體外活性,更好的細(xì)胞滲透性,因而吉利德公司對其進(jìn)行了全方位的研究,并推進(jìn)了瑞德西韋的人體臨床試驗。

 

瑞德西韋目前尚未在任何國家獲得批準(zhǔn)上市,其安全性和有效性也未被證實,再加上以往的臨床試驗的適應(yīng)癥都是針對埃博拉病毒,在用于當(dāng)前的新冠病毒的治療前,瑞德西韋還有很長的路要走,包括對2019-nCov的抑制作用。目前我們已經(jīng)看到的消息是,瑞德西韋計劃從2020年2月3日開始在中國開展三期的臨床研究,由中日友好醫(yī)院牽頭,進(jìn)行針對270個新冠肺炎患者的多中心隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗。不管怎樣,在沒有治療新冠肺炎的特效藥上市之前,這樣的消息還是讓我們充滿了期待。

 

三、瑞德西韋真的是冠狀病毒的克星嗎?

 

根據(jù)目前掌握的信息可知,在體外試驗中,瑞德西韋對多種病毒都有抑制作用,包括埃博拉病毒、冠狀病毒、丙肝病毒、HIV病毒等。但瑞德西韋針對埃博拉病毒II期臨床的實驗結(jié)果并不理想,相比對照的兩個單抗藥物,受試的死亡率明顯較高(ClinicalTrials : NCT03719586)。

 

但這些臨床試驗至少證明了瑞德西韋的安全性是可以接受的,人體可以耐受,且接受治療的4周內(nèi)的副作用溫和,由此奠定了將瑞德西韋用于其他臨床試驗的基礎(chǔ)。

 

1、動物試驗顯示出對于Mers-cov(中東呼吸綜合征病毒)顯著的效果。

 

 驚動了美國總統(tǒng)的神藥“瑞德西韋”到底有多神

 

從美國吉利德公司已公開的專利文獻(xiàn)所記載的動物實驗數(shù)據(jù)來看,在給予瑞德西韋3天后病毒模型動物體內(nèi)大量的MERS-CoV病毒載量開始下降,在給予藥物5天后,動物呼吸道中的病毒RNA顯著降低。


2、瑞德西韋在針對埃博拉病毒的臨床試驗數(shù)據(jù)并不盡如人意。

 

2019年12月,MulanguS等人根據(jù)上述本品的NCT03719586臨床試驗發(fā)表一篇文獻(xiàn),其中報道了在死亡率方面,MAb114和REGN-EB3組結(jié)果優(yōu)于ZMapp組和redesivir組。相比對照的兩個單抗藥物,受試的死亡率明顯較高。因此,或出于對患者有利的考慮,數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會建議,在接下來的試驗中,患者只被分配到效果較好的MAb114和REGN-EB3組。(ClinicalTrials : NCT03719586 )。

 

驚動了美國總統(tǒng)的神藥“瑞德西韋”到底有多神 

 

針對埃博拉病毒的臨床實驗?zāi)壳叭栽谶M(jìn)行中(如下圖),預(yù)計將于2023年完成。

 

驚動了美國總統(tǒng)的神藥“瑞德西韋”到底有多神

 

四、瑞德西韋用專利圈了哪些地?


作為專利從業(yè)者,我對吉利德公司關(guān)于瑞德西韋的專利布局更為關(guān)注。早在2011年,吉利德公司就申請了化合物專利,并通過52件同族進(jìn)行了從技術(shù)到區(qū)域的全面布局,涉及41個國家、地區(qū)和專利組織,除藥企傳統(tǒng)布局的中美歐日韓以外,還在一些發(fā)展中國家,如古巴、智利、秘魯、越南、菲律賓、黑山、薩爾瓦爾、摩爾多瓦等國家進(jìn)行了布局;同時,從2013年開始布局針對病毒感染適應(yīng)癥的用途專利,近年來又布局了藥物的鹽及晶型以及制劑專利。其中化合物、制藥用途、鹽/晶型等均在中國進(jìn)行了布局。

 

 驚動了美國總統(tǒng)的神藥“瑞德西韋”到底有多神

 

其中,與這次爆發(fā)流行的新冠肺炎相關(guān)的2019-nCov相關(guān)且最為關(guān)鍵的幾個專利如下:

 

 驚動了美國總統(tǒng)的神藥“瑞德西韋”到底有多神


雖然,針對冠狀病毒適應(yīng)癥的CN108348526A專利尚未在中國獲得國家知識產(chǎn)權(quán)局的授權(quán),但藥物能發(fā)揮作用,與其結(jié)構(gòu)密切相關(guān),由于其核心化合專利CN103052631B在中國已獲得授權(quán)且有效,根據(jù)中國專利法的規(guī)定,中國藥企需要獲得美國吉利德公司的許可方能生產(chǎn)該結(jié)構(gòu)的藥物化合物。

 

五、我國藥企目前能否對瑞德西韋進(jìn)行仿制?


答案是否定的,至少目前我國藥企尚不能針對瑞德西韋進(jìn)行仿制藥申報。但原因并不在于美國吉利德公司的專利上。 仿制藥是與原研藥具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的藥品。國務(wù)院辦公廳日前印發(fā)《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》,要求化學(xué)藥品新注冊分類實施前批準(zhǔn)上市的仿制藥,凡未按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致原則審批的,均須開展一致性評價。進(jìn)行質(zhì)量和療效的一致性評價,就是要求對已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥品,在質(zhì)量和療效上與原研藥能夠一致,在臨床上與原研藥可以相互替代,這樣有利于節(jié)約社會的醫(yī)藥費用。 但由于目前瑞德西韋尚未在任何國家獲得批準(zhǔn)上市,因此“原研藥品”就不存在。我國藥企即便現(xiàn)在要防制,都將無法找到參比制劑。 當(dāng)然我國的藥企現(xiàn)階段也是可以開始著手準(zhǔn)備“仿制”的,就像2005年流感大爆發(fā)時,為了避免專利權(quán)被強制許可,羅氏制藥主動允許上藥集團(tuán)在可能來臨的流感大暴發(fā)時生產(chǎn)奧司他韋,隨后又授權(quán)了東陽光公司。中國藥企可以持續(xù)關(guān)注事態(tài)發(fā)展。


六、瑞德西韋多久能正式進(jìn)入中國市場?


根據(jù)2005年11月18日頒發(fā)的《國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品特別審批程序》中所指出的:“存在發(fā)生突發(fā)公共衛(wèi)生事件的威脅時以及突發(fā)公共衛(wèi)生事件發(fā)生后,為使突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急所需防治藥品盡快獲得批準(zhǔn),國家食品藥品監(jiān)督管理局按照統(tǒng)一指揮、早期介入、快速高效、科學(xué)審批的原則,對突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急處理所需藥品進(jìn)行特別審批的程序和要求?!?/p>

 

因此,瑞德西韋可按照特別審批程序進(jìn)行臨床試驗申請。此外,文件要求“國家食品藥品監(jiān)督管理局受理突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急所需防治藥品的注冊申請后,應(yīng)當(dāng)在15日內(nèi)完成首輪技術(shù)審評工作”,“技術(shù)審評工作完成后,國家食品藥品監(jiān)督管理局應(yīng)當(dāng)在3日內(nèi)完成行政審查”。據(jù)知情人士指出,藥監(jiān)局已組織多次專家會議討論,該品種于2月1日完成臨床試驗的申報,2月2日已正式受理,處于技術(shù)審評階段,推測最快于2月中旬獲批國內(nèi)臨床試驗。 

圍繞瑞德西韋國內(nèi)擬開展兩項在2019-nCoV受試者中進(jìn)行的隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究,分別為針對輕-中度和重度患者,各擬入組兩百多例受試者。如果臨床試驗風(fēng)險獲益明顯,那么該品種的上市申請推測可能最快6月份獲批。但值得注意的是,目前本品的I期和II期試驗均在境外完成,可能會適當(dāng)豁免在中國臨床試驗要求,國內(nèi)僅開展一項III期臨床試驗,尚需證明其種族差異性。但雖然國家藥監(jiān)局特事特辦加速審批,但并非降低評審標(biāo)準(zhǔn),因此本品能否最終獲批還要基于得到的安全有效性數(shù)據(jù)進(jìn)行全面的評價。

 

2月3日晚間,好消息傳來,中日友好醫(yī)院的一名重癥患者,瑞德西韋用藥不到24小時,肺功能恢復(fù)了96%。雖然此消息尚未得到官方確認(rèn),但這確實是這些陰霾的日子以來,我們聽到的最好的消息了。

 

來源:IPRdaily中文網(wǎng)(iprdaily.cn)

作者:中專隆天知識產(chǎn)權(quán)運營(深圳)股份有限公司 李瑞豐 項目總監(jiān) 高級專利代理師 副研究員

編輯:IPRdaily王穎          校對:IPRdaily縱橫君

 


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