單克隆抗體的專利申請布局中的說明書支持問題探討

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來源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）

作者：胡輝廣州嘉權(quán)專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司

原標(biāo)題：單克隆抗體的專利申請布局中的說明書支持問題探討

單克隆抗體專利申請作為一大類生化專利申請，申請人基于自身的利益考量，通常會(huì)想盡辦法進(jìn)行保護(hù)范圍的上位化，擴(kuò)大化。由于權(quán)利要求的保護(hù)范圍本質(zhì)是界定公眾利益和創(chuàng)新主體利益的邊界，基于對現(xiàn)有技術(shù)的創(chuàng)新貢獻(xiàn)，合理概括權(quán)利要求的保護(hù)范圍，進(jìn)行合理的權(quán)利要求層級保護(hù)布局很有必要。本文擬從幾個(gè)方面探討這類中國專利申請的支持問題。

關(guān)鍵詞：單克隆抗體，支持，專利法第二十六條第四款

1、引言

單克隆抗體，簡稱單抗，是由一純系B淋巴細(xì)胞克隆經(jīng)分化、增殖后的漿細(xì)胞所產(chǎn)生的單一成分、單一特異性的免疫球蛋白分子[1]。免疫球蛋白的生物學(xué)活性包括：（1）與相應(yīng)抗原特異性結(jié)合：即抗體可通過與病毒或毒素的特異性結(jié)合，直接發(fā)揮中和病毒的作用；（2）激活補(bǔ)體；（3）結(jié)合細(xì)胞，產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)：1、調(diào)理作用；2、ADCC作用；3、介導(dǎo)Ⅰ型超敏反應(yīng)[2]。單抗的結(jié)構(gòu)通常包括可變區(qū)，恒定區(qū)，鉸鏈區(qū)；可變區(qū)中又包括CDR區(qū)、FR區(qū)。

單抗類藥物在生物制藥領(lǐng)域中，占據(jù)越來越重要的位置，1999年，我國首個(gè)單抗藥物-注射用抗人T細(xì)胞CD3鼠單抗上市，而2021年11月，根據(jù)國家藥監(jiān)局藥品審評中心發(fā)布的《中國新藥注冊臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀年度報(bào)告》顯示：生物制品開展臨床試驗(yàn)的前 10 位品種主要為治療用生物制品，其中重組人源化抗 PD-1單克隆抗體注射液開展試驗(yàn)數(shù)量最多，為17項(xiàng)[3]。根據(jù)觀研天下整理的數(shù)據(jù)顯示：2020年全球單抗市場規(guī)模為1744億美元[4]?？梢姡@一領(lǐng)域蘊(yùn)含著巨大的創(chuàng)新機(jī)會(huì)與商機(jī)。

而在單抗類專利申請布局方面，根據(jù)incopat檢索的數(shù)據(jù)顯示，與單抗相關(guān)的專利申請已超過20萬件，其中，GENENTECH INC、NOVARTIS AG、AMGEN INC、F HOFFMANN LA ROCHE AG、THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CALIFORNIA等國外申請人進(jìn)行了較多的布局。

2、單抗類專利申請的說明書支持問題

單抗類專利申請，權(quán)利要求如何概括合適的保護(hù)范圍，是大家比較關(guān)心的問題之一；中國專利法第26條第4款規(guī)定：權(quán)利要求書應(yīng)當(dāng)以說明書為依據(jù)，清楚、簡要地限定要求專利保護(hù)的范圍。即通常所謂的支持與清楚的問題。

單抗類專利申請的權(quán)利要求撰寫，2021年1月15日正式施行的新修改的審查指南中，在第二部分第十章第9.3.1.7節(jié)，做了最新的如下的修改規(guī)定：針對單克隆抗體的權(quán)利要求可以用結(jié)構(gòu)特征限定，也可以用產(chǎn)生它的雜交瘤來限定[5]。最新的歐洲的審查指南中，在第G部分第5.6節(jié)，針對抗體的審查進(jìn)行了全面的闡述，其中，在5.6.1節(jié)部分，有如下的總體陳述：一般而言，抗體，即常規(guī)抗體、重組抗體衍生物或新抗體形式可以定義為（但不限于）：（a）抗體自身的結(jié)構(gòu)（氨基酸序列）；(b) 編碼抗體的核酸序列；（c）引用靶抗原；(d) 靶抗原和進(jìn)一步的功能特征；(e)功能和結(jié)構(gòu)特征；（f）制造過程；（g）表位；（h）產(chǎn)生抗體的雜交瘤[6]。本文著重探討中國專利實(shí)踐中的單抗專利申請的支持問題。

在中國的專利實(shí)踐中，關(guān)于單抗結(jié)構(gòu)特征限定：往往通過抗原/表位+六個(gè)CDR序列的撰寫方式，且對CDR序列本身一般采用封閉式撰寫而非開放式，而僅用抗原、表位的功能性限定的撰寫方式，或采用例如單抗和抗原之間的結(jié)合常數(shù)，解離常數(shù)等參數(shù)限定方式進(jìn)行撰寫，較容易出現(xiàn)不支持的問題。而如果采用序列同一性對抗體輕重鏈可變區(qū)，采用序列中引入保守取代等方式撰寫，也特別需要注意是否存在不支持的問題。而通過機(jī)理限定的方式撰寫制藥用途權(quán)利要求，尤其針對疾病機(jī)理并不十分確定的情況，在當(dāng)下審查形勢，不推薦在中國專利申請布局中使用。

以下部分，擬通過一些駁回復(fù)審案例，分析相關(guān)的支持問題：

2.1、保護(hù)范圍的清晰認(rèn)定對支持與否的確定很重要

案例一：申請?zhí)枺?01180036931.1，發(fā)明名稱：針對HER2表位的單克隆抗體；

經(jīng)實(shí)質(zhì)審查，國家知識產(chǎn)權(quán)局原審查部門于2017年06月06日以權(quán)利要求2-34不符合專利法第26條第4款的規(guī)定為由駁回了本發(fā)明專利申請，駁回針對的原權(quán)利要求1、2如下：

1. 單克隆抗體，所述單克隆抗體結(jié)合表皮生長因子受體2(HER2)，所述抗體包含選自如下的VH區(qū)和VL區(qū)：

a) 包含分別地SEQ ID NO：2、3和4的CDR1、CDR2和CDR3序列的VH區(qū)；以及包含分別地SEQ ID NO：6、GAS和SEQ ID NO：7的CDR1、CDR2和CDR3序列的VL區(qū)；

b) 包含分別地SEQ ID NO：9、10和11的CDR1、CDR2和CDR3序列的VH區(qū)；以及包含分別地SEQ ID NO：13、DAS和SEQ ID NO：14的CDR1、CDR2和CDR3序列的VL區(qū)；

c) 包含分別地SEQ ID NO：16、17和18的CDR1、CDR2和CDR3序列的VH區(qū)；以及包含分別地SEQ ID NO：20、GAS和SEQ ID NO：21的CDR1、CDR2和CDR3序列的VL區(qū)；

d) 包含分別地SEQ ID NO：23、24和25的CDR1、CDR2和CDR3序列的VH區(qū)；以及包含分別地SEQ ID NO：27、GAS和SEQ ID NO：28的CDR1、CDR2和CDR3序列的VL區(qū)；

e) 包含分別地SEQ ID NO：30、31和32的CDR1、CDR2和CDR3序列的VH區(qū)；以及包含分別地SEQ ID NO：34、GAS和SEQ ID NO：35的CDR1、CDR2和CDR3序列的VL區(qū)；和

f) 包含分別地SEQ ID NO：37、38和39的CDR1、CDR2和CDR3序列的VH區(qū)；以及包含分別地SEQ ID NO：41、GAS和SEQ ID NO：42的CDR1、CDR2和CDR3序列的VL區(qū)。

2. 權(quán)利要求1的抗體，所述抗體包含VH區(qū)和VL區(qū)，所述VH區(qū)選自如下：

a) SEQ ID NO：1的VH區(qū)；

b) SEQ ID NO：8的VH區(qū)；

c) SEQ ID NO：15的VH區(qū)；

d) SEQ ID NO：22的VH區(qū)；

e) SEQ ID NO：29的VH區(qū)；

f) SEQ ID NO：36的VH區(qū)；和

g) a)、d)或e)中任一種的變體，其中所述變體具有最多3個(gè)氨基酸取代，其中新的氨基酸是在圖1A中的比對的VH序列中的相同位置處的氨基酸。

駁回決定認(rèn)為：“權(quán)利要求2的技術(shù)方案g）進(jìn)一步限定了變體，所述變體具有最多3個(gè)氨基酸取代……，但其沒有針對取代氨基酸的種類和數(shù)量進(jìn)行明確限定，而能夠被取代的位置分布在整個(gè)VH區(qū)域，包括CDR區(qū)域，……尤其是CDR區(qū)域的氨基酸序列對抗體結(jié)合抗原能力和結(jié)合強(qiáng)度有直接影響，相關(guān)氨基酸取代可能造成抗體空間結(jié)構(gòu)的變化從而影響結(jié)合活性，本領(lǐng)域技術(shù)人員無法合理預(yù)期哪些變體具有結(jié)合活性，因此權(quán)利要求2涵蓋了較為寬泛的保護(hù)范圍，其技術(shù)效果難以事先預(yù)料或評價(jià)，得不到說明書的支持，不符合專利法第26條第4款的規(guī)定?！?/span>

申請人提出復(fù)審請求后，其中的權(quán)2進(jìn)行了修改，如下：

2. 權(quán)利要求1的抗體，所述抗體包含VH區(qū)和VL區(qū)，所述VH區(qū)選自如下：

a) SEQ ID NO：1的VH區(qū)；

b) SEQ ID NO：8的VH區(qū)；

c) SEQ ID NO：15的VH區(qū)；

d) SEQ ID NO：22的VH區(qū)；

e) SEQ ID NO：29的VH區(qū)；

f) SEQ ID NO：36的VH區(qū)；和

g) a)、d)或e)中任一種的變體，其中所述變體具有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)氨基酸取代，每個(gè)取代在圖1A中的相應(yīng)共有序列中通過“X”指示的位置處，且所述取代是被在圖1A中的比對的VH序列中的相同位置處存在的氨基酸取代。前置審查中依然堅(jiān)持了駁回決定中的意見。在合議組審查階段，認(rèn)為：“本申請權(quán)利要求1已經(jīng)明確限定了所述單克隆抗體所包含的VH區(qū)CDR1、CDR2和CDR3的具體序列，引用該權(quán)利要求的權(quán)利要求2所請求保護(hù)的單克隆抗體也應(yīng)當(dāng)具有上述CDR所示的具體序列，因此，權(quán)利要求2的技術(shù)方案g）應(yīng)當(dāng)解釋為其所限定的a）、d）或e）的變體具有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)氨基酸取代……，權(quán)利要求2的技術(shù)方案g）中所限定的氨基酸取代并非分布在包括CDR區(qū)域在內(nèi)的整個(gè)VH區(qū)域，而應(yīng)當(dāng)僅位于VH的CDR1、CDR2和CDR3區(qū)域之外的骨架區(qū)或框架區(qū)”，進(jìn)而，再從本發(fā)明要解決的技術(shù)問題，技術(shù)方案，技術(shù)效果論證，最終認(rèn)為：“本申請已經(jīng)證實(shí)上述單克隆抗體能夠通過與位于HER2結(jié)構(gòu)域III中的表位特異性結(jié)合，以介導(dǎo)ADCC或形成抗體藥物綴合物等方式殺死表達(dá)HER2的癌細(xì)胞的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以合理預(yù)期權(quán)利要求2的技術(shù)方案g）所限定的變體同樣能夠介導(dǎo)針對所述癌細(xì)胞的殺傷作用，從而解決本申請所要解決的技術(shù)問題并實(shí)現(xiàn)預(yù)期的技術(shù)效果”。最終授權(quán)。

在本案例中，充分凸顯保護(hù)范圍的正確界定也關(guān)聯(lián)著權(quán)利要求是否能得到說明書支持的問題，如果對權(quán)利要求的保護(hù)范圍解讀的寬窄不一致，顯然將得出是否得到說明書支持的不同結(jié)論[7]。正如本例，如果未充分考量權(quán)2對1的引用，進(jìn)而，就會(huì)出現(xiàn)分析誤差：因?yàn)榭贵w的變體的氨基酸取代可能發(fā)生在CDR區(qū)，而單抗正是通過CDR識別并結(jié)合抗原表位，進(jìn)而這種取代會(huì)極大的左右抗體的特異性結(jié)合活性。而事實(shí)上，因?yàn)榇嬖谝藐P(guān)系，考量從權(quán)的保護(hù)范圍，必須將獨(dú)權(quán)的所有技術(shù)特征納入從權(quán)考量，進(jìn)而能夠得出該種取代發(fā)生在非CDR的框架區(qū)或骨架區(qū)。因此，并不會(huì)太大影響抗體活性，從發(fā)明要解決的技術(shù)問題，到技術(shù)方案，技術(shù)效果整體解讀和理解，是可以實(shí)現(xiàn)支持的。

2.2、基于疾病機(jī)理的制藥用途權(quán)利要求，上位概括或適應(yīng)癥列舉需要引起充分注意

一般而言，基于疾病機(jī)理的制藥用途權(quán)利要求上位概括或適應(yīng)癥列舉，在疾病機(jī)理并不十分確定，且沒有充分?jǐn)?shù)據(jù)支撐的前提下，比較容易導(dǎo)致不支持的問題。生物制藥的基礎(chǔ)研究突飛猛進(jìn)，某些疾病治療的主流學(xué)術(shù)觀點(diǎn)也有可能被新發(fā)現(xiàn)所顛覆，例如，阿爾茨海默病前些年的主流觀點(diǎn)是β淀粉樣蛋白（Aβ）級聯(lián)假說[8]，而后的新研究表明可能由于微生物感染引起[9],本質(zhì)上，由于人體自身系統(tǒng)的復(fù)雜性，尤其是信號通路的復(fù)雜性，靶點(diǎn)的多樣性，導(dǎo)致很多藥物作用的機(jī)理并不十分完全確定。

因此，在專利申請布局的過程中，想通過疾病機(jī)理來尋求保護(hù)范圍的上位，或適應(yīng)癥列舉式的擴(kuò)大，會(huì)受到較為嚴(yán)格的審查。基于此種原因，制藥用途的權(quán)利要求的支持問題：核心在于所要求的保護(hù)范圍是否能夠嚴(yán)格得到數(shù)據(jù)的對應(yīng)和充分支撐。

案例二：申請?zhí)枺?00880103203.6，發(fā)明名稱：抗β淀粉樣蛋白單克隆抗體；

其中，駁回決定所針對的權(quán)利要求23、24為：

23. 權(quán)利要求1-14之任一項(xiàng)的抗體或其活性片段在制備用于治療包括淀粉樣變性在內(nèi)的由淀粉樣蛋白或淀粉樣蛋白樣蛋白引起的或與其相關(guān)的疾病和紊亂的藥物中的用途。

24. 權(quán)利要求1-14之任一項(xiàng)的抗體或其活性片段在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或減輕個(gè)體中由淀粉樣蛋白或淀粉樣蛋白樣蛋白引起的或與其相關(guān)的疾病和紊亂的效應(yīng)，所述疾病和紊亂包括淀粉樣變性，神經(jīng)紊亂，阿爾茨海默病(AD)，以認(rèn)知記憶能力喪失為特征的疾病或病癥，輕度認(rèn)知損害(MCI)、路易體癡呆、唐氏綜合征、遺傳性腦出血伴淀粉樣變性(荷蘭型)、關(guān)島帕金森-癡呆綜合征、基于淀粉樣蛋白樣蛋白或與其相關(guān)的疾病，進(jìn)行性核上性麻痹、多發(fā)性硬化、克-雅二氏病、帕金森氏病、HIV-相關(guān)癡呆、ALS(肌萎縮性側(cè)索硬化癥)、包涵體肌炎(IBM)、成年發(fā)病型糖尿病、老年性心臟淀粉樣變性、內(nèi)分泌腫瘤和黃斑變性。

駁回決定認(rèn)為：“權(quán)利要求14還對相關(guān)的疾病和紊亂概括了較寬的保護(hù)范圍，說明書僅驗(yàn)證了ACI-24-Ab-3對單轉(zhuǎn)基因hAPP小鼠腦中淀粉樣蛋白負(fù)荷和記憶能力、以及對雙轉(zhuǎn)基因hAPPxPS1小鼠斑塊負(fù)荷的影響（參見實(shí)施例1.12-1.14），沒有記載任何預(yù)防、治療或減輕“淀粉狀變性”涉及的具體疾病如AD等的技術(shù)方案……權(quán)利要求15、18、20-30、33-40由于引用了權(quán)利要求1-14也得不到說明書的支持……”后續(xù)在復(fù)審請求的過程中，申請人將其刪除。最終基于新權(quán)利要求，得以授權(quán)。

2.3、基于說明書記載和本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識的合理預(yù)期

案例三：申請?zhí)枺?00880008123.2，發(fā)明名稱：人工程化抗B因子抗體；

原權(quán)利要求1為：

1. 人工程化抗B因子抗體或其抗原結(jié)合片段，其在第三個(gè)短共有重復(fù)序列（“SCR”）結(jié)構(gòu)域內(nèi)選擇性結(jié)合B因子并防止C3bBb復(fù)合物的形成，其中所述抗體和其抗原結(jié)合片段的每一個(gè)包括選自下述氨基酸序列的Vκ和VH區(qū)：

a）由SEQ ID NO:14的氨基酸序列組成的Vκ-區(qū)多肽和由SEQ ID NO:15的氨基酸序列組成的VH-區(qū)多肽；

b）由SEQ ID NO:16的氨基酸序列組成的Vκ-區(qū)多肽和由SEQ ID NO:17的氨基酸序列組成的VH-區(qū)多肽；

c）由SEQ ID NO:18的氨基酸序列組成的Vκ-區(qū)多肽和由SEQ ID NO:19的氨基酸序列組成的VH-區(qū)多肽；

d）由SEQ ID NO:20的氨基酸序列組成的Vκ-區(qū)多肽和由SEQ ID NO:21的氨基酸序列組成的VH-區(qū)多肽；

e）由SEQ ID NO:16的氨基酸序列組成的Vκ-區(qū)多肽和由SEQ ID NO:35的氨基酸序列組成的VH-區(qū)多肽；

f）由SEQ ID NO:18的氨基酸序列組成的Vκ-區(qū)多肽和由SEQ ID NO:36的氨基酸序列組成的VH-區(qū)多肽；或

g）由SEQ ID NO:20的氨基酸序列組成的Vκ-區(qū)多肽和由SEQ ID NO:37的氨基酸序列組成的VH-區(qū)多肽，并且

其中所述其抗原結(jié)合片段選自Fab'、(Fab')2、Fv、scFv和雙抗體，并且其中所述雙抗體包括所述人工程化抗B因子抗體的VH和Vκ結(jié)構(gòu)域——其由連接體連接，并且其中所述連接體非常短以至于不允許同一多肽的VH和Vκ結(jié)構(gòu)域配對，而使所述VH和Vκ結(jié)構(gòu)域與第二多肽的互補(bǔ)結(jié)構(gòu)域配對以形成兩個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)。

實(shí)質(zhì)審查中，審查員認(rèn)為：“構(gòu)建獲得的人工程化抗B因子抗體TA101-1、TA102-4和TA103-2的Vκ和VH區(qū)的序列的搭配是特定的，且本申請也僅驗(yàn)證了這幾個(gè)抗體的治療效果（參見表1）。……本領(lǐng)域技術(shù)人員無法確定除了說明書中記載的幾種特定的搭配組合外，其它的搭配組合是否能夠達(dá)到本發(fā)明的目的，……權(quán)利要求1沒有以說明書為依據(jù)，得不到說明書的支持……”申請人認(rèn)為能得到說明書支持，后駁回，申請人提出復(fù)審請求，且未修改權(quán)利要求，前置審查堅(jiān)持駁回決定，合議組審查階段，認(rèn)為：“本申請所要解決的技術(shù)問題是提供一種結(jié)合補(bǔ)體蛋白B因子并選擇性抑制補(bǔ)體旁路(途徑)的新型工程改造形式的單克隆抗體及其抗原結(jié)合片段……說明書第[0077]段指出，SEQ ID NOs：35-37分別是將TA101-1、TA102-4、TA103-2的VH-區(qū)序列的N末端的谷氨酰胺（Q）殘基替換為谷氨酸（E）殘基獲得的序列。根據(jù)序列對比結(jié)果（參見圖6）可知，N末端的殘基Q既不位于CDR結(jié)構(gòu)域內(nèi)，也不位于典型地由抗體重鏈的CDR3（“CDRH3”）內(nèi)的序列和抗體輕鏈的CDR3（“CDRL3”）內(nèi)的序列代表的最小結(jié)合特異性決定簇（“BSD”）中，而是位于FR1區(qū)……由于谷氨酸和谷氨酰胺的分子結(jié)構(gòu)較相似，并且都是親水性殘基……進(jìn)一步地，如圖6所示，TA10抗體的VH區(qū)的N末端氨基酸殘基即為E，而TA10抗體對人B因子具有較好的結(jié)合親和力。由此，在沒有相反證據(jù)的情況下，可以合理預(yù)期這種氨基酸殘基的保守替換將不會(huì)導(dǎo)致抗體分子在三級結(jié)構(gòu)上發(fā)生較大變化，氨基酸殘基替換后的抗體也將具有與改造前的分子相似的結(jié)構(gòu)和抗原結(jié)合活性?！?/p>

因此，合議組進(jìn)行審查時(shí)，將本申請的說明書作為一整體考量，即將附圖所記載的內(nèi)容也納入到整體考量中，首先，針對說明書中有明確記載的抗體TA101-1、TA102-4、TA103-2、TA10的親和性實(shí)驗(yàn)，說明權(quán)利要求1中a）-d）技術(shù)方案能得以支持，然后結(jié)合附圖6中的記載，針對TA101-1、TA102-4、TA103-2三種抗體VH-區(qū)序列的N末端的谷氨酰胺（Q）殘基替換為谷氨酸（E）殘基獲得的序列，說明其氨基酸殘基替換其實(shí)是位于FR1區(qū)，并非CDR區(qū)，且兩種氨基酸殘基Q和E性質(zhì)類似，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以進(jìn)行合理的預(yù)測，改造后的抗體具有和改造前抗體相似的結(jié)構(gòu)和活性。

也即，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，因?yàn)闆Q定抗體活性的是與抗原表位（或者稱為抗原決定簇，或抗原決定基）特異性結(jié)合的可變區(qū)，尤其是六個(gè)CDR結(jié)構(gòu)區(qū)，是決定抗體結(jié)合活性的關(guān)鍵部位，F(xiàn)R區(qū)則可以一定程度影響抗體的三維構(gòu)象，對抗體的結(jié)合活性起到輔助作用，因此，權(quán)利要求對于CDR區(qū)的氨基酸殘基替換的序列保護(hù)，如果沒有說明書的數(shù)據(jù)支撐，則其變體的結(jié)合活性屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員無法合理預(yù)期的，而如果屬于FR區(qū)的個(gè)別氨基酸的保守替換，例如谷氨酸變成谷氨酰胺，則某些情況下，可以合理預(yù)期變體的結(jié)合活性，則這種權(quán)利要求的保護(hù)范圍適度擴(kuò)大可以被允許。

2.4、極其慎重采用功能性限定

根據(jù)《專利審查指南》的相關(guān)規(guī)定：對于權(quán)利要求中所包含的功能性限定的技術(shù)特征，應(yīng)當(dāng)理解為覆蓋了所有能夠?qū)崿F(xiàn)所述功能的實(shí)施方式[10]。

在侵權(quán)訴訟中，根據(jù)最高院2009年發(fā)布的《關(guān)于審理侵犯專利權(quán)糾紛案件應(yīng)用法律若干問題的解釋》第4條：對于權(quán)利要求中以功能或者效果表述的技術(shù)特征，人民法院應(yīng)當(dāng)結(jié)合說明書和附圖描述的該功能或者效果的具體實(shí)施方式及其等同的實(shí)施方式，確定該技術(shù)特征的內(nèi)容[11]。

在單抗類專利申請中，有些申請人為了謀求很寬的保護(hù)范圍，僅采用抗原/表位的權(quán)利要求，導(dǎo)致在審查中，該類權(quán)利要求無法通過審查被駁回，或者申請人不得不根據(jù)說明書的記載，限定到幾種實(shí)施例的情況；或者甚至刪除掉原來的功能性限定權(quán)利要求才能得以克服不支持的問題。另一方面，采用功能性限定的方式除了支持問題與否，由于限定太寬泛的保護(hù)范圍，例如直接通過限定與抗原A特異性結(jié)合的某某單抗，因?yàn)橐部赡艽嬖谠谙纫呀?jīng)公開的能與抗原A結(jié)合的其他單抗存在，導(dǎo)致新穎性受到影響，或者即使獲得授權(quán)，但在無效階段，專利本身的穩(wěn)定性不夠。而在侵權(quán)訴訟的時(shí)候，由于功能性限定的實(shí)際保護(hù)范圍是由說明書和附圖描述的該功能或者效果的具體實(shí)施方式及其等同的實(shí)施方式界定，即如果權(quán)利要求本身通過功能性限定，看似獲得一個(gè)大的保護(hù)范圍，似乎是任何結(jié)合抗原的單抗都在保護(hù)范圍覆蓋之內(nèi)，但如果說明書只有一種或少數(shù)幾種實(shí)施例，則在侵權(quán)訴訟過程中，會(huì)被認(rèn)定為其保護(hù)范圍是說明書和附圖描述的該功能或者效果的具體實(shí)施方式及其等同的實(shí)施方式。因此，無論是從確權(quán)的角度，還是侵權(quán)訴訟的角度，采用這種撰寫方式一定要極其慎重。

案例四：申請?zhí)枺?01310191210.9，發(fā)明名稱：Sclerostin結(jié)合劑

駁回針對的原權(quán)利要求5、6、7分別如下：

5. 抗體，其以小于或等于1x 10-7M的結(jié)合親和性(Kd)結(jié)合權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的多肽。

6. 權(quán)利要求5的抗體，其也結(jié)合SEQ ID NO:6的表位。

7.權(quán)利要求5或6的抗體，其交叉阻斷Ab-C,Ab-D,Ab-2,Ab-3,Ab-11,Ab-13,Ab-14,Ab-15,Ab-16,Ab-17,Ab-18,Ab-21或Ab-22與SEQ ID NO:1的硬化素的結(jié)合，和/或被Ab-C,Ab-D,Ab-2,Ab-3,Ab-11,Ab-13,Ab-14,Ab-15,Ab-16,Ab-17,Ab-18,Ab-21或Ab-22交叉阻斷與SEQ ID NO:1的硬化素的結(jié)合。

駁回決定認(rèn)為：“權(quán)利要求7基于權(quán)利要求5或6進(jìn)一步限定所述抗體能夠交叉阻斷Ab-C,Ab-D與SEQ ID NO:1的硬化素的結(jié)合。所述技術(shù)方案沒有限定任何抗體的結(jié)構(gòu)特征，僅使用“交叉阻斷”的功能性限定的方式對所述抗體進(jìn)行描述……更不用說權(quán)利要求7沒有限定任何抗體的可變區(qū)（或6個(gè)CDR區(qū)）的具體序列，其可能的技術(shù)方案的數(shù)量遠(yuǎn)大于本申請制備獲得的“Ab-A、Ab-B、Ab-C、Ab-D和Ab-1-24”這28個(gè)抗體的范圍，即包含了大量沒有得到實(shí)驗(yàn)證實(shí)的，不知道是否能夠交叉阻斷Ab-C,Ab-D,Ab-2,Ab-3,Ab-11,Ab-13,Ab-14,Ab-15,Ab-16,Ab-17,Ab-18,Ab-21或Ab-22這些抗體的技術(shù)方案。”

復(fù)審請求人提起復(fù)審請求，開始并未修改權(quán)利要求，前置審查階段，依然堅(jiān)持了駁回決定的意見，合議組審查階段，對于權(quán)5，“本申請說明書實(shí)施例驗(yàn)證了T20.6肽是Ab-C、Ab-D的抗原結(jié)合表位；T20.6衍生物1(胱氨酸結(jié)+4臂)是抗體Ab-D的抗原結(jié)合表位，而其它抗體，包括Ab-A、Ab-B以及Ab-1至Ab-24，均沒有實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其能夠與T20.6肽或T20.6衍生物1所示表位結(jié)合。即，根據(jù)說明書公開的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員不能預(yù)期除了抗體Ab-C和Ab-D外，還有怎樣結(jié)構(gòu)的抗體能夠?qū)崿F(xiàn)上述“以小于或等于1x 10-7M的結(jié)合親和性(Kd)結(jié)合權(quán)利要求1-3所述多肽”的功能。因此，權(quán)利要求5得不到說明書的支持，不符合專利法第26條第4款的規(guī)定?！痹趶?fù)審答復(fù)審查意見階段，請求人刪除了6、7等權(quán)利要求，將權(quán)5修改為：“能通過權(quán)利要求4的方法獲得的抗體”。合議組進(jìn)一步審查認(rèn)為：“本申請說明書已經(jīng)公開了如何制備權(quán)利要求1-3所述多肽，而且如對比文件4所限定的采用抗原多肽免疫動(dòng)物以獲得抗體是本領(lǐng)域的常規(guī)實(shí)驗(yàn)方法，本申請說明書第130-138段也描述了如何使用特定抗原來獲得特異性結(jié)合所述抗原的抗體，因此本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠通過實(shí)施權(quán)利要求4的方法來得到權(quán)利要求5所述的抗體”。最終基于新的權(quán)利要求獲得授權(quán)。

3、小結(jié)

單抗類專利申請作為一大類生化專利申請，申請人基于自身的利益考量，通常會(huì)想盡辦法進(jìn)行保護(hù)范圍的上位化，擴(kuò)大化。由于權(quán)利要求的保護(hù)范圍本質(zhì)是界定公眾利益和創(chuàng)新主體利益的邊界，基于對現(xiàn)有技術(shù)的創(chuàng)新貢獻(xiàn)，合理概括權(quán)利要求的保護(hù)范圍，進(jìn)行合理的權(quán)利要求層級保護(hù)布局很有必要，基于上述討論，總體原則：權(quán)利要求必須以說明書為依據(jù)，因此，需要有相關(guān)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，證據(jù)來支撐權(quán)利要求的保護(hù)范圍。

我們建議如下：①一般情況下，避免采用純功能性限定的方式撰寫；即僅僅采用抗原/表位的限定方式；②中國的專利實(shí)踐中，常見的撰寫方式之一是采取抗原/表位+六個(gè)CDR序列（當(dāng)然，還包括雜交瘤等限定方式），且CDR序列本身采用封閉式撰寫；③在制藥用途權(quán)利要求撰寫中，如果疾病本身的機(jī)理并不十分成熟和確定，避免采用疾病的機(jī)理進(jìn)行限定；④權(quán)利要求撰寫一定要清楚，避免不清楚的撰寫導(dǎo)致保護(hù)范圍不清晰，進(jìn)而對支持不支持，有不同的解讀；⑤對存在氨基酸保守替代，或序列同一性限定的權(quán)利要求，需要關(guān)注替代或氨基酸殘基變化是否發(fā)生在CDR區(qū)抑或是其他區(qū)，如果是CDR區(qū)的變化，需要有相應(yīng)的實(shí)施例，數(shù)據(jù)支撐，如果僅僅發(fā)生在FR區(qū)，個(gè)別氨基酸的保守替代，且替代前后的氨基酸性質(zhì)類似，例如極性非極性，分子結(jié)構(gòu)類似等，則這種權(quán)利要求的保護(hù)范圍拓展覆蓋到相應(yīng)的變體上，某些情況下是允許的。

參考文獻(xiàn)：

[1]https://xuewen.cnki.net/R2010060020000627.html

[2]陳永富.免疫學(xué)[M].杭州：浙江大學(xué)出版社，2021.

[3]《中國新藥注冊臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀年度報(bào)告》（2020年），國家藥監(jiān)局藥品審評中心，p10.

[4]https://baijiahao.baidu.com/s?id=1717832577845704242&wfr=spider&for=pc.

[5]https://www.cnipa.gov.cn/art/2020/12/14/art_74_155606.html.

[6]https://www.epo.org/law-practice/legal-texts/html/guidelines/e/g_ii_5_6_1.htm.

[7]歐陽石文，醫(yī)藥生物領(lǐng)域發(fā)明專利申請文件撰寫與答復(fù)技巧[M].北京:知識產(chǎn)權(quán)出版社，2017.

[8]Hardy.J.A and G.A.Higgins,Alzheimer’s disease:the amyloid Cascade hypothesis. Science ,1992.256(5054).

[9]https://www.nature.com/articles/d41586-020-03084-9.

[10]國家知識產(chǎn)權(quán)局，專利審查指南2010（2019年修訂），北京:知識產(chǎn)權(quán)出版社，2020.

[11]《最高人民法院關(guān)于審理侵犯專利權(quán)糾紛案件應(yīng)用法律若干問題的解釋》(法釋〔2009〕21號).

來源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）

作者：胡輝廣州嘉權(quán)專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司

編輯：IPRdaily王穎校對：IPRdaily縱橫君

注：原文鏈接：單克隆抗體的專利申請布局中的說明書支持問題探討（點(diǎn)擊標(biāo)題查看原文）

與光同行！2021年中國“40位40歲以下企業(yè)知識產(chǎn)權(quán)精英”榜單揭曉

單克隆抗體的專利申請布局中的說明書支持問題探討

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