托呲司特晶型專利無效案深度解析

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作者：唐曉峰 北京驥馳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司

原標題：托呲司特晶型專利無效案深度解析

痛風及高尿酸血癥是繼高血糖、高血脂、高血壓之后的第“四高”病。根據(jù)相關(guān)統(tǒng)計，國內(nèi)高尿酸血癥患者發(fā)病率為10%，痛風患者已超過8000萬人，此類疾病已成為我國第二大代謝類疾病。但遺憾的是，目前國內(nèi)抗痛風藥物品種不多，可供選擇藥物少。在抗痛風的藥品中，托呲司特片堪稱一枝獨秀，是一款溫和、安全、高效的降尿酸特效藥，2013年在日本被批準生產(chǎn)銷售。托呲司特晶型專利是日本株式會社富士藥品于2013年7月24日在中國申請而后獲得授權(quán)的、用于治療痛風和高尿酸血癥的化合物晶體產(chǎn)品發(fā)明專利。今年3月，筆者代表江蘇知原藥業(yè)，同另外一家制藥企業(yè)一道，成功地將專利無效掉，使中國制藥企業(yè)的同樣產(chǎn)品可以至少提前十年上市。除了無效決定所述理由外，本文對該專利的創(chuàng)造性做了更深入的分析，對于顯而易見性的判斷具有典型意義，特別是在藥物化學領域。

一 案情介紹

無效請求人江蘇知原藥業(yè)有限公司和南京華威醫(yī)藥科技集團有限公司2018年初分別就專利權(quán)人日本株式會社富士藥品的ZL201380035675.3號發(fā)明專利向?qū)＠麖蛯徫瘑T會提出無效宣告請求。2018年8月27日，該案舉行第一次口頭審理，由于合議組組長調(diào)任最高人民法院知識產(chǎn)權(quán)法庭以及主審員生病，專利復審委員會組成新的合議組于2019年2月18日舉行了第二次口審。

本案專利涉及治療痛風及高尿酸血癥的藥物托呲司特。該藥是一款溫和、安全、高效的降尿酸特效藥，于2013年在日本被批準生產(chǎn)銷售，雖然至今在中國尚未批準上市，但是具有廣闊的市場前景。

二 涉案專利的權(quán)利要求書和說明書要點：

“1. 4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈的I型結(jié)晶，其在粉末X射線衍射中，在衍射角2θ的值為10.1、16.0、20.4、25.7以及26.7度附近具有特征性峰。

2. 4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈的I型結(jié)晶的制造方法，其特征在于，將4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈的酸鹽用堿處理，接著用酸中和。

3. 一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1所述的I型結(jié)晶和可藥用的載體。”

 
涉案專利說明書實施例1-2描述了所述晶型I的制備過程，包括先將4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈加入到對甲苯磺酸的水-二丁醇溶液中，攪拌反應后過濾取結(jié)晶，用水-二丁醇溶液洗滌，減壓干燥，得到4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈對甲苯磺酸鹽；而后將所得到的4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈對甲苯磺酸鹽和碳酸鉀按比例溶解于水-乙醇溶液中，加入鹽酸攪拌析晶，水洗而后減壓干燥，得到4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈的晶型I產(chǎn)物。

三 復審委審查意見和決定：

對于包含參數(shù)特征的產(chǎn)品權(quán)利要求新穎性的審查，應當考察上述特征是否隱含了要求保護的產(chǎn)品具有某種特定結(jié)構(gòu)和/或組成，如果經(jīng)重復實施對比文件產(chǎn)品的制備方法，并分析檢測其產(chǎn)品的參數(shù)特征與本專利產(chǎn)品的參數(shù)特征相同，則權(quán)利要求中限定的參數(shù)特征不構(gòu)成與現(xiàn)有技術(shù)的區(qū)別特征。因此權(quán)利要求1不具備專利法第22條第2款規(guī)定的新穎性。

在活性化合物及其晶型不具備新穎性的情況下，如其制備方法和藥物組合物是根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)能夠顯而易見獲得的技術(shù)方案，則該制備方法和藥物組合物也不具備創(chuàng)造性。

復審委經(jīng)審查后作出39166號無效決定：

宣告第201380035675.3號發(fā)明專利權(quán)全部無效。

四 對無效決定的深度解析

復審委的決定結(jié)論無疑是正確的。在已經(jīng)能夠得出無效決定的情況下，對其他無效宣告理由和證據(jù)，復審委沒有再做評述。然而，本案中無效決定沒有揭示的技術(shù)和法律問題是值得研究的，對于創(chuàng)造性判斷以及指導專利撰寫都是有益的。筆者全程代理了該無效案件，對該案案情比較熟悉，在此對案件涉及的法律問題做詳細的介紹和深度分析。

首先，該案專利撰寫存在缺陷致使權(quán)利要求不清楚、得不到說明書支持，專利權(quán)人提交反證1最高人民法院第（2011）知行字第17號行政裁定書和反證2專利復審委員會第24591號無效宣告請求審查決定書意欲將說明書附圖補入權(quán)利要求書。然而，其中涉及的案件均與本案無關(guān)，且其具體案情和修改方式也與本案不同，其所涉及對于權(quán)利要求的修改都是基于原權(quán)利要求書特征范圍內(nèi)的修改，并不涉及將說明書的內(nèi)容補入權(quán)利要求內(nèi)。

除了司法鑒定意見書證明涉案專利晶型不具有新穎性外，本案的核心是創(chuàng)造性問題。

證據(jù)1（CN1826335A）實施例3或證據(jù)2（CN1561340A）實施例39步驟6)作為最接近的現(xiàn)有技術(shù)。

證據(jù)1的實施例2-3公開了一種5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑的結(jié)晶，所述結(jié)晶是首先按照實施例2的方法得到5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑p-甲苯磺酸鹽，而后再按照所述步驟得到5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑的淡黃色結(jié)晶。

實施例3的5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑的淡黃色結(jié)晶按照如下過程制造：

向?qū)嵤├?所得的白色結(jié)晶50.0g中加入2-丁醇(937.5mL)和水(312.5mL)，在 內(nèi)溫80℃下加熱溶解后，立刻過濾，將濾液冷卻至內(nèi)溫20℃。向所得的懸濁溶液中滴入0.52mol/碳酸氫鈉水溶液(250mL)，在室溫攪拌2小時后，濾取結(jié)晶，用 水(150mL×3)、2-丁醇(150mL×2)洗滌。在80℃減壓干燥該結(jié)晶15小時，得到呈淡黃色結(jié)晶的標題化合物29.4g。

由證據(jù)2實施例39步驟5)得到的5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4三唑?qū)?甲苯磺酸鹽結(jié)晶3.36g中加入17ml乙醇和17ml水，室溫下攪拌30分鐘。再加入碳酸氫鈉溶液(碳酸氫鈉0.74g加水17ml形成的溶液)，室溫下攪拌2小時。濾取結(jié)晶后，依次用水、乙醇清洗后，用真空泵干燥，得到淡黃色結(jié)晶的目標化合物1.89g。

本領域技術(shù)人員根據(jù)化學反應公知常識：

碳酸根離子與氫離子在水溶液中反應生成碳酸氫根離子（化學領域最常用的可逆平衡反應式）。

本領域技術(shù)人員基于證據(jù)1實施例3和公知常識會意識到：用于使5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑p-甲苯磺酸鹽（強酸弱堿鹽）溶解并在溶液中析出5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑結(jié)晶的碳酸氫鈉（強堿弱酸）可以通過更強堿（例如碳酸鉀）中加入酸來獲得，而且，先加入強堿（例如碳酸鉀）可以使所述鹽更容易溶解在溶液中，提高鹽的溶解度。

詳細地說

參照現(xiàn)有技術(shù)和公知常識中的下面化學反應式：

證據(jù)1實施例3或證據(jù)2實施例39步驟（6）方法都是將所述化合物的對甲苯磺酸鹽結(jié)晶（即，證據(jù)1實施例2化合物）在醇-水混合溶劑中溶解，然后所述化合物在弱堿性溶液中結(jié)晶的過程。

 
涉案專利化合物4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈（一種有機含氮化合物，呈弱堿性）與對甲苯磺酸（一種有機強酸）所形成的鹽（4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈對甲苯磺酸鹽）為強酸弱堿鹽。

 
所述化合物的對甲苯磺酸鹽結(jié)晶在醇-水混合溶劑中溶解過程至少包括三個可逆的化學平衡反應式，第一反應式為所述化合物的對甲苯磺酸鹽解離為對甲苯磺酸根陰離子和所述化合物陽離子；第二反應式為水分子解離為氫離子和氫氧根離子；第三反應式為所述化合物陽離子與氫氧根離子反應生成所述化合物和水分子。

 
證據(jù)1實施例3或證據(jù)2實施例39步驟（6）方法本質(zhì)上都是在碳酸氫鈉弱堿性溶液條件下第三反應式生成的所述弱堿性化合物從溶液中析出的溶液結(jié)晶過程。同時，在弱堿性溶液條件下（碳酸氫鈉溶液呈弱堿性）所述化合物的對甲苯磺酸鹽解離平衡向生成所述化合物的方向移動，改善對甲苯磺酸鹽的溶解度。

 
具體反應過程如下：

 
證據(jù)1實施例2或證據(jù)2實施例39步驟（5）產(chǎn)生的涉案專利化合物4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈對甲苯磺酸鹽白色結(jié)晶在水中發(fā)生鹽的水解反應。當它加入醇-水混合溶劑中之后，首先達到一個未溶的該對甲苯磺酸鹽結(jié)晶和已溶解的該對甲苯磺酸鹽的可逆平衡反應，而溶解的對甲苯磺酸鹽解離為對甲苯磺酸根陰離子和所述化合物陽離子的第一平衡反應式。同時，水分子解離為氫離子和氫氧根離子，作為第二平衡反應式。

 
4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈對甲苯磺酸鹽為強酸弱堿鹽，其在水溶液中所生成的鹽的溶液呈酸性。

然后所述化合物陽離子與第二反應式水電離出來的氫氧根離子反應生成所述化合物和水分子的可逆的第三平衡反應式；從這個反應式明顯可以看出，氫氧根離子濃度升高，平衡向生成所述標的化合物方向移動；溶液中所述化合物陽離子濃度隨之降低，從而第一平衡反應式向生成對甲苯磺酸根陰離子和所述化合物陽離子的方向移動，造成已溶解的該對甲苯磺酸鹽濃度下降，因此，未溶的該對甲苯磺酸鹽結(jié)晶向已溶解的該對甲苯磺酸鹽平衡反應方向移動，因此該對甲苯磺酸鹽白色結(jié)晶溶解度增大。并且，氫氧根離子濃度越高，溶液中生成的所述標的化合物越多，越容易在變化到結(jié)晶條件下形成結(jié)晶。

在弱堿性溶液條件下，溶液中的所述標的化合物析晶形成固態(tài)所述標的化合物結(jié)晶，此時發(fā)生溶液中的所述標的化合物轉(zhuǎn)化成固態(tài)所述標的化合物結(jié)晶的可逆平衡反應。如上所述，溶液中氫氧根離子濃度越高，溶液中生成的所述標的化合物越多，所述標的化合物析晶平衡反應越向結(jié)晶的方向移動。

  
現(xiàn)有技術(shù)證據(jù)平衡反應式為

本領域技術(shù)人員從公知：碳酸鹽例如碳酸鉀的堿性大于酸式碳酸鹽例如碳酸氫鈉的堿性， 也就是說，碳酸鹽例如碳酸鉀溶液中氫氧根離子濃度大于酸式碳酸鹽例如碳酸氫鈉溶液中氫氧根離子濃度。因此，本領域技術(shù)人員很容易想到用碳酸鉀來使溶液中氫氧根離子濃度增大，從而所述對甲苯磺酸鹽白色結(jié)晶溶解度提高，經(jīng)過多個平衡反應式，生成更多的所述標的化合物；然后通過加入鹽酸，使溶液恢復到弱堿性條件，促使溶液中的所述標的化合物析晶形成所述標的化合物的結(jié)晶。

即使在不了解涉案專利內(nèi)容的情況下，本領域技術(shù)人員自然而然地就會想到先用碳酸鉀（比碳酸氫鈉更強的堿，又不引入雜離子）替換碳酸氫鈉（弱堿）來通過提高氫氧根離子濃度，從而提高對甲苯磺酸鹽的溶解度，促進生成所述化合物，從而提高所述化合物在溶液中的濃度，然后再用酸中和溶液至碳酸氫鹽的弱堿性溶液條件，使所述化合物析出結(jié)晶。然后按照證據(jù)1或2中方法高溫減壓干燥。

而這樣做的結(jié)果，相當于與涉案專利權(quán)利要求2（以及實施例2）相同的反應原料（所述化合物的對甲苯磺酸鹽）用相同的堿（碳酸鉀）在相同的溶劑下處理，之后用相同的酸（鹽酸）中和。相同的反應原料在相同的反應條件下經(jīng)過相同的反應步驟，必然得到相同的產(chǎn)物（即，涉案專利權(quán)利要求2所謂的化合物I型結(jié)晶以及涉案專利實施例2的結(jié)晶晶型）。也就是說，涉案專利實施例2以及權(quán)利要求2的方法是顯而易見的，涉案專利實施例2的結(jié)晶晶型以及權(quán)利要求1化合物結(jié)晶也是顯而易見的。值得注意的是，此時，不管所得產(chǎn)物結(jié)晶晶型是否與證據(jù)1實施例3或證據(jù)2實施例39步驟（6）所得晶型一致，涉案專利權(quán)利要求2的方法以及涉案專利權(quán)利要求1的化合物結(jié)晶晶型都是顯而易見的。

因此，本領域技術(shù)人員采用涉案專利用碳酸鉀和鹽酸替換證據(jù)1實施例3或證據(jù)2實施例39步驟（6）的碳酸氫鈉得出權(quán)利要求2的技術(shù)方案是顯而易見的。因此，權(quán)利要求2不具有創(chuàng)造性。同時，權(quán)利要求2的產(chǎn)物（權(quán)利要求1所謂的化合物I型結(jié)晶）也是顯而易見的，不具有創(chuàng)造性。從而，含有權(quán)利要求1所謂的化合物I型結(jié)晶的藥物組合物（即，權(quán)利要求3）也是顯而易見的，不具有創(chuàng)造性。

這樣，基于證據(jù)1和/或證據(jù)2以及本領域公知常識，本領域技術(shù)人員顯而易見地得到權(quán)利要求1-3的技術(shù)方案，從而權(quán)利要求1-3不具有創(chuàng)造性。

本案是藥物化學領域普通技術(shù)人員基于現(xiàn)有技術(shù)和公知常識顯而易見地得出涉案專利權(quán)利要求技術(shù)方案的典型案例。由此還可以引申出其他有意義的話題，包括不同技術(shù)問題與專利創(chuàng)造性的關(guān)系、顯而易見性判斷過程中常出現(xiàn)的錯誤等等，有興趣的讀者可以進一步思考。
 

來源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）

作者：唐曉峰 北京驥馳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司

編輯：IPRdaily王穎          校對：IPRdaily縱橫君

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