驚動了美國總統(tǒng)的神藥“瑞德西韋”到底有多神

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來源：IPRdaily中文網（iprdaily.cn）

作者：中專隆天知識產權運營（深圳）股份有限公司 李瑞豐 項目總監(jiān) 高級專利代理師 副研究員

原標題：驚動了美國總統(tǒng)的神藥“瑞德西韋”到底有多神

傳言中所指的能夠治療新冠病毒的神藥，他的中文名稱叫：瑞德西韋。作為知識產權界專利圈醫(yī)藥領域的一名老兵，筆者順手就打開了各種工具庫，到底要看看這個驚動了美國總統(tǒng)的神藥有多神？

2020年2月3日，星期一，進入武漢封城的第十二天，新冠病毒感染的確診人數再度增長，累計死亡病例達361例，已經超過了自2002年末至2003年8月的全國累計非典死亡病例349例。

這一天，全國各地陸續(xù)延長春節(jié)假期，以防止因大量人群返城造成二次傳染擴大，同時，全國各地的公司，包括全北京市各大小知識產權代理機構，紛紛開啟遠程辦公模式。也就是在這一天，在全國人民宅家神器的微信群里，無一例外紛紛轉發(fā)一則關于美國總統(tǒng)特朗普下令特批豁免中國免費使用藥物專利的消息，雖然已被“辟謠”，但也有人對此拍手稱快，認為挽救此次疫情的神藥已經出現，同時也有人強烈表示質疑：

美國感染8例，只用此藥物治愈了1例，靠譜么？

傳言中所指的能夠治療新冠病毒的神藥，他的中文名稱叫：瑞德西韋。作為知識產權界專利圈醫(yī)藥領域的一名老兵，筆者順手就打開了各種工具庫，到底要看看這個驚動了美國總統(tǒng)的神藥有多神？

一、瑞德西韋它是誰？

瑞德西韋，英文名稱Remdesivir (研發(fā)階段代碼：GS-5734), 是 Gilead Sciences, Inc.（以下簡稱“吉利德公司”）開發(fā)的一款類核苷酸類似物前體抗病毒藥物，具有抗病毒活性的特點。當年開發(fā)時主要想針對埃博拉病毒和馬爾堡病毒, 隨后又發(fā)現它可用于抗擊其它多種冠狀病毒的感染，比如MERS。我們知道，藥物能發(fā)揮其生物學效應取決于其成分，特別是小分子藥物，其藥效與結構密切相關。下面這個就是瑞德西韋的藥物分子式：

他的化合物名稱是：

2-ethylbutyl (2S)-2-[({[(2R,3S,4R,5R)-5-{4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl}-5-cyano-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy}(phenoxy)phosphoryl)amino]propanoate

核苷酸類似物是醫(yī)學界常見的一類抗病毒藥物，這個家族里還有：用于抗艾滋病毒（HIV）的齊多夫定（Zidovudine）和抗乙肝病毒（HBV）的恩替卡韋（Entecavir）。類核苷酸藥物的作用機理主要是其天然核酸相似的結構能夠與病毒的聚合酶結合，從而干擾聚合酶的活性，阻斷病毒的復制。

二、瑞德西韋的新藥開發(fā)的“漫漫征途”走到哪里了？

瑞德西韋主要通過干擾病毒的nsp12聚合酶達到抑制病毒在體內復制和增殖的目的，即使是在病毒具有完整的外顯子校正活性的環(huán)境下也能做到阻斷病毒復制。擁有瑞德西韋的美國吉利德公司早在2006年就公開了一代號為39的化合物，但彼時該藥物活性不夠強，并具有很強的毒性。

直到2012年，美國吉利德公司又發(fā)表了其關鍵化合物GS-441524的相關報道，GS-441524顯示了廣泛的抗病毒活性，針對HCV、DENV、甲型流感、人流感以及SARS-CoV均有療效。瑞德西韋正是由GS-441524磷酸化而來，其在針對一種鼠冠狀病毒MHV的實驗中體現出了更強的體外活性，更好的細胞滲透性，因而吉利德公司對其進行了全方位的研究，并推進了瑞德西韋的人體臨床試驗。

瑞德西韋目前尚未在任何國家獲得批準上市，其安全性和有效性也未被證實，再加上以往的臨床試驗的適應癥都是針對埃博拉病毒，在用于當前的新冠病毒的治療前，瑞德西韋還有很長的路要走，包括對2019-nCov的抑制作用。目前我們已經看到的消息是，瑞德西韋計劃從2020年2月3日開始在中國開展三期的臨床研究，由中日友好醫(yī)院牽頭，進行針對270個新冠肺炎患者的多中心隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗。不管怎樣，在沒有治療新冠肺炎的特效藥上市之前，這樣的消息還是讓我們充滿了期待。

三、瑞德西韋真的是冠狀病毒的克星嗎？

根據目前掌握的信息可知，在體外試驗中，瑞德西韋對多種病毒都有抑制作用，包括埃博拉病毒、冠狀病毒、丙肝病毒、HIV病毒等。但瑞德西韋針對埃博拉病毒II期臨床的實驗結果并不理想，相比對照的兩個單抗藥物，受試的死亡率明顯較高（ClinicalTrials : NCT03719586)。

但這些臨床試驗至少證明了瑞德西韋的安全性是可以接受的，人體可以耐受，且接受治療的4周內的副作用溫和，由此奠定了將瑞德西韋用于其他臨床試驗的基礎。

1、動物試驗顯示出對于Mers-cov（中東呼吸綜合征病毒）顯著的效果。

從美國吉利德公司已公開的專利文獻所記載的動物實驗數據來看，在給予瑞德西韋3天后病毒模型動物體內大量的MERS-CoV病毒載量開始下降，在給予藥物5天后，動物呼吸道中的病毒RNA顯著降低。

2、瑞德西韋在針對埃博拉病毒的臨床試驗數據并不盡如人意。

2019年12月，MulanguS等人根據上述本品的NCT03719586臨床試驗發(fā)表一篇文獻，其中報道了在死亡率方面，MAb114和REGN-EB3組結果優(yōu)于ZMapp組和redesivir組。相比對照的兩個單抗藥物，受試的死亡率明顯較高。因此，或出于對患者有利的考慮，數據和安全監(jiān)察委員會建議，在接下來的試驗中，患者只被分配到效果較好的MAb114和REGN-EB3組。（ClinicalTrials : NCT03719586 )。

針對埃博拉病毒的臨床實驗目前仍在進行中（如下圖），預計將于2023年完成。

四、瑞德西韋用專利圈了哪些地？

作為專利從業(yè)者，我對吉利德公司關于瑞德西韋的專利布局更為關注。早在2011年，吉利德公司就申請了化合物專利，并通過52件同族進行了從技術到區(qū)域的全面布局，涉及41個國家、地區(qū)和專利組織，除藥企傳統(tǒng)布局的中美歐日韓以外，還在一些發(fā)展中國家，如古巴、智利、秘魯、越南、菲律賓、黑山、薩爾瓦爾、摩爾多瓦等國家進行了布局；同時，從2013年開始布局針對病毒感染適應癥的用途專利，近年來又布局了藥物的鹽及晶型以及制劑專利。其中化合物、制藥用途、鹽/晶型等均在中國進行了布局。

其中，與這次爆發(fā)流行的新冠肺炎相關的2019-nCov相關且最為關鍵的幾個專利如下：

雖然，針對冠狀病毒適應癥的CN108348526A專利尚未在中國獲得國家知識產權局的授權，但藥物能發(fā)揮作用，與其結構密切相關，由于其核心化合專利CN103052631B在中國已獲得授權且有效，根據中國專利法的規(guī)定，中國藥企需要獲得美國吉利德公司的許可方能生產該結構的藥物化合物。

五、我國藥企目前能否對瑞德西韋進行仿制？

答案是否定的，至少目前我國藥企尚不能針對瑞德西韋進行仿制藥申報。但原因并不在于美國吉利德公司的專利上。 仿制藥是與原研藥具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的藥品。國務院辦公廳日前印發(fā)《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》，要求化學藥品新注冊分類實施前批準上市的仿制藥，凡未按照與原研藥品質量和療效一致原則審批的，均須開展一致性評價。進行質量和療效的一致性評價，就是要求對已經批準上市的仿制藥品，在質量和療效上與原研藥能夠一致，在臨床上與原研藥可以相互替代，這樣有利于節(jié)約社會的醫(yī)藥費用。 但由于目前瑞德西韋尚未在任何國家獲得批準上市，因此“原研藥品”就不存在。我國藥企即便現在要防制，都將無法找到參比制劑。 當然我國的藥企現階段也是可以開始著手準備“仿制”的，就像2005年流感大爆發(fā)時，為了避免專利權被強制許可，羅氏制藥主動允許上藥集團在可能來臨的流感大暴發(fā)時生產奧司他韋，隨后又授權了東陽光公司。中國藥企可以持續(xù)關注事態(tài)發(fā)展。

六、瑞德西韋多久能正式進入中國市場？

根據2005年11月18日頒發(fā)的《國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品特別審批程序》中所指出的：“存在發(fā)生突發(fā)公共衛(wèi)生事件的威脅時以及突發(fā)公共衛(wèi)生事件發(fā)生后，為使突發(fā)公共衛(wèi)生事件應急所需防治藥品盡快獲得批準，國家食品藥品監(jiān)督管理局按照統(tǒng)一指揮、早期介入、快速高效、科學審批的原則，對突發(fā)公共衛(wèi)生事件應急處理所需藥品進行特別審批的程序和要求?！?/p>

因此，瑞德西韋可按照特別審批程序進行臨床試驗申請。此外，文件要求“國家食品藥品監(jiān)督管理局受理突發(fā)公共衛(wèi)生事件應急所需防治藥品的注冊申請后，應當在15日內完成首輪技術審評工作”，“技術審評工作完成后，國家食品藥品監(jiān)督管理局應當在3日內完成行政審查”。據知情人士指出，藥監(jiān)局已組織多次專家會議討論，該品種于2月1日完成臨床試驗的申報，2月2日已正式受理，處于技術審評階段，推測最快于2月中旬獲批國內臨床試驗。 

圍繞瑞德西韋國內擬開展兩項在2019-nCoV受試者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究，分別為針對輕-中度和重度患者，各擬入組兩百多例受試者。如果臨床試驗風險獲益明顯，那么該品種的上市申請推測可能最快6月份獲批。但值得注意的是，目前本品的I期和II期試驗均在境外完成，可能會適當豁免在中國臨床試驗要求，國內僅開展一項III期臨床試驗，尚需證明其種族差異性。但雖然國家藥監(jiān)局特事特辦加速審批，但并非降低評審標準，因此本品能否最終獲批還要基于得到的安全有效性數據進行全面的評價。

2月3日晚間，好消息傳來，中日友好醫(yī)院的一名重癥患者，瑞德西韋用藥不到24小時，肺功能恢復了96%。雖然此消息尚未得到官方確認，但這確實是這些陰霾的日子以來，我們聽到的最好的消息了。

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作者：中專隆天知識產權運營（深圳）股份有限公司 李瑞豐 項目總監(jiān) 高級專利代理師 副研究員

編輯：IPRdaily王穎          校對：IPRdaily縱橫君

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