聊城假藥案及其背后的專(zhuān)利攻防戰(zhàn)

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原標(biāo)題：聊城假藥案及其背后的專(zhuān)利攻防戰(zhàn)

于藥企而言，專(zhuān)利既是進(jìn)攻之矛，亦是防御之盾。相信隨著國(guó)內(nèi)藥企對(duì)自主創(chuàng)新研發(fā)的逐步重視，對(duì)藥物基礎(chǔ)和外圍專(zhuān)利的精準(zhǔn)布局，其必然會(huì)向著更合理、更良性的趨勢(shì)發(fā)展，而發(fā)展的成果最終將惠及廣大患者。

一、假藥案回溯

2019年2月，“聊城假藥案”事件又一次牽動(dòng)了公眾的神經(jīng)，引起了公眾的熱議?；颊咴卺t(yī)生的推薦下從第三者手中買(mǎi)了抗癌藥卡博替尼，服用后出現(xiàn)嘔吐、厭食等副作用。經(jīng)食藥監(jiān)部門(mén)鑒定，鑒定結(jié)果顯示該藥物為假藥。經(jīng)后續(xù)調(diào)查結(jié)果顯示，醫(yī)生推薦卡博替尼是出于好心，目的是為了延續(xù)患者生存時(shí)間，并未從中獲利，與藥品銷(xiāo)售人員也不存在利益關(guān)聯(lián)，沒(méi)有證據(jù)證明王某禹死亡與該藥有直接關(guān)系。

二、“假藥案”事件影響

事件持續(xù)發(fā)酵后，造成了以下幾個(gè)影響：相關(guān)自媒體紛紛被禁言；醫(yī)生群體陷入恐慌，導(dǎo)致更加審慎地推薦藥物；患者群體陷入擔(dān)憂，恐無(wú)法再使用廉價(jià)藥物。

聊城假藥案及其背后的專(zhuān)利攻防戰(zhàn)

最終，官方對(duì)該案做了結(jié)論：醫(yī)生陳某其行為雖屬違法，但尚不構(gòu)成犯罪，公安部門(mén)依法對(duì)陳某作出終止偵查的決定。涉案代購(gòu)人員被另案調(diào)查。

三、“假藥論處”的依據(jù)

聊城假藥案雖已蓋棺定論，但是對(duì)該事件中有關(guān)“按假藥論處”的討論卻遠(yuǎn)未結(jié)束，電影《我不是藥神》中患者老奶奶質(zhì)問(wèn)辦案警察的“那藥假不假，我們能不知道嗎”也言猶在耳。

筆者就“按假藥論處”在《藥品管理法》中找到了依據(jù)：

第四十八條第三款第二項(xiàng)規(guī)定：有下列情形之一的藥品，按假藥論處:

依照本法必須批準(zhǔn)而未經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)、進(jìn)口，或者依照本法必須檢驗(yàn)而未經(jīng)檢驗(yàn)即銷(xiāo)售的。

為何將未經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)、進(jìn)口的藥按假藥論處？

主流觀點(diǎn)認(rèn)為：藥品種類(lèi)繁多，個(gè)人、醫(yī)院或者經(jīng)銷(xiāo)商基本上均不具備檢驗(yàn)藥品真假的能力，藥品真假只能從購(gòu)買(mǎi)渠道上粗略判斷。而從國(guó)外代購(gòu)的藥品，根本無(wú)法判斷是真有藥效的“真藥”還是沒(méi)有藥效的“假藥”。

聊城假藥案及其背后的專(zhuān)利攻防戰(zhàn)

顯然，藥品監(jiān)管中“按假藥論處”是利大于弊的，但是越來(lái)越多的“陸勇案”、“聊城假藥案”讓我們接觸到這樣一部分患者群體，他們沒(méi)有能力持續(xù)負(fù)擔(dān)高昂的進(jìn)口藥，或沒(méi)有機(jī)會(huì)用上最新特效藥，只能通過(guò)自己購(gòu)買(mǎi)廉價(jià)仿制藥維系生命。如何盡量滿(mǎn)足該部分患者的需求，是一個(gè)需要多方共同努力才能解決的問(wèn)題。

四、如何避免“聊城假藥案”的重演？

目前，最高人民法院、最高人民檢察院對(duì)上述情形進(jìn)行了司法解釋：銷(xiāo)售少量未經(jīng)批準(zhǔn)進(jìn)口的國(guó)外、境外藥品，沒(méi)有造成他人傷害后果或者延誤診治，情節(jié)顯著輕微危害不大的，不認(rèn)為是犯罪。司法解釋給患者吃了一顆定心丸，至少購(gòu)買(mǎi)和使用國(guó)內(nèi)未批準(zhǔn)的國(guó)外廉價(jià)藥尚存在緩沖余地。

2019年8月26日，新版的《藥品管理法》正式審議通過(guò)，對(duì)其中關(guān)于“假藥”、“劣藥”的界定也更加明確，根據(jù)新修訂《藥品管理法》，未經(jīng)批準(zhǔn)進(jìn)口少量境外已合法上市的藥品，不再按“假藥”論處；對(duì)未經(jīng)批準(zhǔn)進(jìn)口少量境外已合法上市的藥品，情節(jié)較輕的，可以減輕處罰；沒(méi)有造成人身傷害后果或者延誤治療的，可以免于處罰。

藥品監(jiān)督管理部門(mén)則一方面建立了原研藥品集中采購(gòu)制度，使得原研藥品價(jià)格降低、可及性提高；另一方面則擴(kuò)招藥審中心工作人員,加快藥品審批速度，尤其是老百姓臨床急需用藥的審批速度，部分解決了藥品上市時(shí)效性問(wèn)題。

藥品公司積極進(jìn)行研發(fā)，并圍繞研發(fā)進(jìn)行知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)。從專(zhuān)利布局角度看，仿制藥企采取的“fast follow”等策略，正在盡最大努力狙擊原研藥企基礎(chǔ)專(zhuān)利、布局屬于自己的核心或外圍專(zhuān)利，以期打破原研藥廠的技術(shù)壟斷，降低藥品價(jià)格。

國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局繼續(xù)加大知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)力度，推動(dòng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)體系建設(shè)，通過(guò)提升知識(shí)產(chǎn)權(quán)宏觀管理水平、提升知識(shí)產(chǎn)權(quán)審查質(zhì)量和效率等方式，助力藥品知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)。

五、聊城假藥背后的主角-卡博替尼

聊城假藥案及其背后的專(zhuān)利攻防戰(zhàn)

1、卡博替尼簡(jiǎn)介

卡博替尼（Cabozantinib）是美國(guó)?？巳锇宋魉构荆‥xelixis）研發(fā)的一種小分子多靶點(diǎn)抑制劑。一般的靶向藥也就1-3個(gè)靶點(diǎn)，而卡博替尼有9個(gè)靶點(diǎn)，可用于多種癌癥的治療，如前列腺癌、骨癌、肺癌、乳腺癌等?？ú┨婺岬恼Q生為一些癌癥患者帶來(lái)了福音，但是高昂的用藥成本限制了患者的選擇。美國(guó)藥物價(jià)格網(wǎng)站信息顯示，卡博替尼30片一盒的價(jià)格高達(dá)20,043.80美元，相當(dāng)于每片668.12美元。（此價(jià)格為本文編輯當(dāng)天的價(jià)格）

聊城假藥案及其背后的專(zhuān)利攻防戰(zhàn)

美國(guó)藥物價(jià)格網(wǎng)站上查詢(xún)的售價(jià)

高昂的藥價(jià)，既由于專(zhuān)利的壟斷利潤(rùn)，也與其研發(fā)過(guò)程中的經(jīng)濟(jì)和時(shí)間成本有關(guān)。數(shù)據(jù)顯示，卡博替尼的研發(fā)成本高達(dá)19.5億美元，超過(guò)了藥物的平均研發(fā)成本。

2、卡博替尼專(zhuān)利布局概述

美國(guó)FDA橙皮書(shū)中顯示，截至目前與卡博替尼相關(guān)的專(zhuān)利共6個(gè)。

聊城假藥案及其背后的專(zhuān)利攻防戰(zhàn)

卡博替尼FDA橙皮書(shū)專(zhuān)利列表

US7579473、US8877776分別為卡博替尼化合物專(zhuān)利和鹽型專(zhuān)利，為基礎(chǔ)專(zhuān)利；其它像US10034873、US8497284，是相應(yīng)的制劑、用途專(zhuān)利，屬于外圍專(zhuān)利。

卡博替尼的多作用靶點(diǎn)使其潛力巨大，在可預(yù)見(jiàn)的未來(lái)，其必將成為一個(gè)新的重磅炸彈藥物。中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)作為全球第二大醫(yī)藥消費(fèi)市場(chǎng)，向來(lái)也是藥企兵家必爭(zhēng)之地。下圖示出了卡博替尼在中國(guó)的專(zhuān)利申請(qǐng)趨勢(shì)。

聊城假藥案及其背后的專(zhuān)利攻防戰(zhàn)

卡博替尼的國(guó)內(nèi)專(zhuān)利申請(qǐng)趨勢(shì)圖

卡博替尼在國(guó)內(nèi)的最早申請(qǐng)可追溯到Exelixis 公司申請(qǐng)的CN201080012656.5，該申請(qǐng)涉及卡博替尼的蘋(píng)果酸鹽及其晶型，作為基礎(chǔ)專(zhuān)利，其在中國(guó)最早被布局也是意料之舉。2010-2013年間的大多數(shù)專(zhuān)利都是由原研公司Exelixis申請(qǐng)的。不過(guò)在2012年以后，國(guó)內(nèi)企業(yè)也開(kāi)始意識(shí)到卡博替尼的市場(chǎng)潛力，并開(kāi)始逐步進(jìn)行專(zhuān)利布局。如正大天晴分別于2012年和2013年提交了關(guān)于卡博替尼合成方法（CN201210374723.9）和卡博替尼蘋(píng)果酸鹽（CN201310138216.X）的專(zhuān)利。

Exelixis 公司就卡博替尼在中國(guó)的專(zhuān)利布局情況示于下表：

聊城假藥案及其背后的專(zhuān)利攻防戰(zhàn)

Exelixis 公司就卡博替尼在中國(guó)的專(zhuān)利布局

Exelixis 公司目前在中國(guó)共申請(qǐng)了22篇專(zhuān)利，其中，鹽型專(zhuān)利2篇，晶型專(zhuān)利1篇。另有若干用途、合成方法和制劑專(zhuān)利等。用途專(zhuān)利達(dá)到12篇，這與卡博替尼的多作用靶點(diǎn)有關(guān)。

Exelixis 公司在卡博替尼的專(zhuān)利布局上存在明顯漏洞，基礎(chǔ)化合物專(zhuān)利US07579473B2在全球有98個(gè)同族，但在中國(guó)內(nèi)地并無(wú)同族。筆者無(wú)法揣測(cè)Exelixis 公司在中國(guó)內(nèi)地不布局卡博替尼化合物專(zhuān)利是基于何種考量，但國(guó)內(nèi)藥企敏銳地抓住了Exelixis 公司專(zhuān)利布局上的漏洞，才引發(fā)了后續(xù)“血雨腥風(fēng)”的專(zhuān)利攻防戰(zhàn)。

3、“血雨腥風(fēng)”的專(zhuān)利攻防戰(zhàn)——CN201080012656.5

在卡博替尼化合物本身在中國(guó)無(wú)專(zhuān)利權(quán)的情形下，卡博替尼蘋(píng)果酸鹽的專(zhuān)利成為了其在中國(guó)市場(chǎng)的最大殺手锏，而這也恰恰是國(guó)內(nèi)藥企實(shí)現(xiàn)卡博替尼仿制藥快速上市的攔路虎。因此，一場(chǎng)專(zhuān)利攻防大戰(zhàn)在所難免，通過(guò)下圖我們可以看到卡博替尼蘋(píng)果酸鹽在中國(guó)的專(zhuān)利申請(qǐng)CN201080012656.5的審查過(guò)程。

聊城假藥案及其背后的專(zhuān)利攻防戰(zhàn)

從上面的審查過(guò)程可以看到，自2010年1月15日提交申請(qǐng)，2011年9月15日進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段，至今已歷時(shí)9年有余，歷經(jīng)2次駁回,2次復(fù)審，4份公眾意見(jiàn)。目前該案正處于合議組審查階段，其最終能否授權(quán)依舊是未知之?dāng)?shù)。但可以預(yù)期的是，無(wú)論授權(quán)與否，該份專(zhuān)利未來(lái)的命運(yùn)依然多舛。

為何卡博替尼蘋(píng)果酸鹽（CN201080012656.5）的專(zhuān)利在中國(guó)會(huì)引起如此大的紛爭(zhēng)，相信看過(guò)下面這張表，大家會(huì)有更深刻的認(rèn)識(shí)。

聊城假藥案及其背后的專(zhuān)利攻防戰(zhàn)

卡博替尼藥品注冊(cè)與受理情況

通過(guò)藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)查詢(xún)，可以發(fā)現(xiàn)目前我國(guó)正在申報(bào)卡博替尼仿制藥的相關(guān)藥企共有8家，主要集中于3.1類(lèi)、1.6類(lèi)和2.4類(lèi)。一旦CN201080012656.5、CN201610140984.2等鹽型專(zhuān)利無(wú)法被授權(quán)，其他外圍專(zhuān)利又被設(shè)法繞過(guò)，Exelixis 公司在中國(guó)關(guān)于卡博替尼的專(zhuān)利布局將功虧一簣，卡博替尼仿制藥的上市速度則會(huì)大大加快。

為了進(jìn)一步鞏固自己的市場(chǎng)，國(guó)內(nèi)藥企目前除了參與提交公眾意見(jiàn)，其還積極地提交專(zhuān)利申請(qǐng)進(jìn)行布局，如下表所述。

聊城假藥案及其背后的專(zhuān)利攻防戰(zhàn)

仿制藥企主動(dòng)專(zhuān)利布局

申報(bào)仿制藥的多家藥企除了積極注冊(cè)申報(bào)仿制藥，還申請(qǐng)了不同類(lèi)型的專(zhuān)利，主要集中在卡博替尼的鹽型、晶型、合成方法等方面，像蘇州晶云、正大天晴的卡博替尼蘋(píng)果酸鹽專(zhuān)利和卡博替尼的合成方法已經(jīng)得到了授權(quán)。這說(shuō)明部分國(guó)內(nèi)藥企已經(jīng)有了良好的專(zhuān)利布局意識(shí)。

結(jié)語(yǔ)：

隨著去年“我不是藥神”的熱映以及今年的“聊城假藥案”，非法買(mǎi)賣(mài)進(jìn)口藥被判刑以及高昂的藥價(jià)等已經(jīng)引起了公眾的廣泛關(guān)注。如何讓患者以可負(fù)擔(dān)的價(jià)格方便地購(gòu)買(mǎi)到最新特效藥成為一道難題。如何破解這一難題，需要相關(guān)政府機(jī)構(gòu)、社會(huì)企業(yè)等各方面的積極努力，是個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)工程。值得慶幸的是，新版審議通過(guò)的《藥品管理法》關(guān)于“假藥”、“劣藥”的界定終于變得更加明確，根據(jù)新修訂《藥品管理法》，未經(jīng)批準(zhǔn)進(jìn)口少量境外已合法上市的藥品，不再按“假藥”論處；對(duì)未經(jīng)批準(zhǔn)進(jìn)口少量境外已合法上市的藥品，情節(jié)較輕的，可以減輕處罰；沒(méi)有造成人身傷害后果或者延誤治療的，可以免于處罰。這是不斷發(fā)生，并引起輿論熱議的“陸勇案”、“聊城假藥案”等諸多“假藥案”推動(dòng)法治建設(shè)的重要體現(xiàn)，這也讓這些“假藥案”有了超越案件本身的意義，成為留給中國(guó)相關(guān)藥品領(lǐng)域立法的良性資產(chǎn)。

另外，藥企作為上述系統(tǒng)工程的基礎(chǔ)和關(guān)鍵，應(yīng)當(dāng)具有敏銳的嗅覺(jué)和克敵制勝的武器。這在卡博替尼專(zhuān)利攻防戰(zhàn)中體現(xiàn)的淋漓盡致：由于原研藥企在專(zhuān)利布局上出現(xiàn)了明顯漏洞，導(dǎo)致其錯(cuò)失了原研化合物在國(guó)內(nèi)的專(zhuān)利權(quán)；仿制藥企敏銳地抓住了該漏洞，通過(guò)提交公眾意見(jiàn)的方式狙擊原研藥企“潛在的殺手锏——蘋(píng)果酸鹽專(zhuān)利”的授權(quán)，同時(shí)用鹽型、晶型、合成工藝、制劑專(zhuān)利層層武裝自己。一攻一守，既讓原研藥企的殺手锏效力成為未知之?dāng)?shù)，又為自己構(gòu)筑了相對(duì)穩(wěn)固的專(zhuān)利防御池，為仿制藥的快速上市贏得了籌碼。

來(lái)源：知識(shí)產(chǎn)權(quán)律師

作者：倪健專(zhuān)利代理師

編輯：IPRdaily王穎校對(duì)：IPRdaily縱橫君

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