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原標(biāo)題:張鋒贏得專利、憾失諾獎(jiǎng),細(xì)數(shù)CRISPR基因編輯三巨頭之間的愛恨情仇
杜德娜、卡彭蒂耶、張鋒三人,被人們稱為CRISPR三巨頭。在科學(xué)大獎(jiǎng)上受挫的張鋒,卻在CRISPR專利上占據(jù)上風(fēng),與此同時(shí),CRISPR自誕生之初,就伴隨著曠日持久的專利戰(zhàn)。
2012年8月17日,詹妮弗·杜德娜(Jennifer Doudna)和?,敿~埃爾·卡彭蒂耶(Emmanulle Charpentier)合作,在 Science 雜志發(fā)表了基因編輯史上的里程碑論文,成功解析了CRISPR/Cas9基因編輯的工作原理。
2013年2月15日,張鋒在 Science 雜志發(fā)表論文,首次將CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)改進(jìn)并應(yīng)用于哺乳動(dòng)物和人類細(xì)胞。
至此,自此,近年來生命科學(xué)領(lǐng)域最耀眼的技術(shù)正式宣告誕生。
2015年,科學(xué)界最壕獎(jiǎng),也是諾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)之一的科學(xué)突破獎(jiǎng)授予了詹妮弗·杜德娜和埃瑪紐埃爾·卡彭蒂耶,此后每年CRISPR獲得諾獎(jiǎng)的呼聲都很高。
大家一致認(rèn)為,如果CRISPR獲諾獎(jiǎng),詹妮弗·杜德娜和?,敿~埃爾·卡彭蒂耶必然獲獎(jiǎng),為CRISPR發(fā)展、應(yīng)用和推廣做出最大貢獻(xiàn)的張鋒同樣被認(rèn)為是熱門獲獎(jiǎng)人選。
實(shí)際上,近年來的科學(xué)大獎(jiǎng)一直更認(rèn)可詹妮弗·杜德娜和?,敿~埃爾·卡彭蒂耶,2015年的科學(xué)突破獎(jiǎng)、2016年的阿爾珀特獎(jiǎng)、2020年的沃爾夫獎(jiǎng),均未授予張鋒。2016年唐獎(jiǎng)、2016年蓋爾德納國際獎(jiǎng),則是三人共同獲得。
2020年10月7日,諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)公布獲獎(jiǎng)名單,CRISPR眾望所歸摘下諾獎(jiǎng)桂冠,詹妮弗·杜德娜和?,敿~埃爾·卡彭蒂耶收獲諾獎(jiǎng),然而,獲獎(jiǎng)?wù)咧胁o張鋒。
在科學(xué)大獎(jiǎng)上受挫的張鋒,在CRISPR專利上始終占據(jù)上風(fēng),CRISPR基因編輯技術(shù),自2012年誕生以來短短數(shù)年時(shí)間,已成為近年來生命科學(xué)領(lǐng)域最耀眼、最受關(guān)注的技術(shù),與此同時(shí),CRISPR自誕生之初,就伴隨著曠日持久的專利戰(zhàn)。
2020年9月10日,專利審判和上訴委員會(huì)(PTAB)裁定,Broad 研究所張鋒團(tuán)隊(duì)在其已獲準(zhǔn)的專利中擁有將CRISPR系統(tǒng)用于真核細(xì)胞的“優(yōu)先權(quán)”,該專利涵蓋了在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的人類或直接在人體內(nèi)的應(yīng)用。由于CRISPR基因編輯在疾病治療和基因改造方面極具前景的應(yīng)用價(jià)值,在真核細(xì)胞(包括人類細(xì)胞)中的專利顯然是含金量最高的。但該裁定同時(shí)肯定了詹妮弗·杜德娜和?,敿~埃爾·卡彭蒂耶團(tuán)隊(duì)是CRISPR基因編輯技術(shù)的關(guān)鍵發(fā)明者。這意味著,CRISPR的專利戰(zhàn)還將持續(xù)下去。
CRISPR基因編輯三巨頭
2012年8月17日,詹妮弗·杜德娜(Jennifer Doudna)和?,敿~埃爾·卡彭蒂耶(Emmanulle Charpentier)合作,在 Science 雜志發(fā)表了基因編輯史上的里程碑論文,成功解析了CRISPR/Cas9基因編輯的工作原理。
2013年2月15日,張鋒在 Science 雜志發(fā)表了,首次將CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)改進(jìn)并應(yīng)用于哺乳動(dòng)物和人類細(xì)胞。
自此,近年來生命科學(xué)領(lǐng)域最耀眼的技術(shù)正式宣告誕生,杜德娜、卡彭蒂耶、張鋒三人,也被人們稱為CRISPR三巨頭。
三巨頭在CRISPR基因編輯領(lǐng)域接連取得重要進(jìn)展,發(fā)表了大量重磅論文。由于CRISPR基因編輯技術(shù)在疾病治療、疾病檢測(cè)、遺傳育種等領(lǐng)域有著巨大優(yōu)勢(shì)和前景,三巨頭分別成立公司,開始CRISPR基因編輯的商業(yè)化應(yīng)用。
張鋒率先創(chuàng)建了Editas Medicine公司,詹妮弗·杜德娜(Jennifer Doudna)創(chuàng)建了Intellia Therapeutics公司,埃瑪紐埃爾·卡彭蒂耶(Emmanulle Charpentier)創(chuàng)立了CRISPR Therapeutics公司,這三家公司均已上市。
受到CRISPR技術(shù)榮獲諾獎(jiǎng)的重大利好影響,這三家公司股價(jià)隨即大漲。
如今三家公司均在CRISPR基因編輯治療遺傳病領(lǐng)域取得了許多突破,張鋒的Editas Medicine已開始基因編輯治療先天性黑蒙癥10型的臨床試驗(yàn)。
卡彭蒂耶的CRISPR Therapeutics公司,在CRISPR基因編輯治療β地中海貧血和鐮狀細(xì)胞病這兩種罕見遺傳病的臨床試驗(yàn)中也取得了非常好的效果。
三巨頭間的恩怨情仇
01、CRISPR的發(fā)現(xiàn)
2003年,西班牙微生物學(xué)家弗朗西斯科·莫伊卡(Francisco Mojica)給Nature雜志投了個(gè)論文,慘遭拒稿。后來這篇論文又相繼投遞給了《美國科學(xué)院院刊》《分子微生物學(xué)》以及《核酸研究》等一系列期刊,但也都遭到了冷落。
原因無它,因?yàn)檫@個(gè)研究結(jié)論實(shí)在是太奇怪了。
莫伊卡在論文中指出,細(xì)菌和古菌當(dāng)中廣泛存在一種免疫機(jī)制,可以記住之前感染過它們的病毒的基因特征,從而展開針對(duì)性的防御,大有“同一個(gè)招式不能對(duì)圣斗士用兩次”的意思。在當(dāng)時(shí)人們的觀念中,這些單細(xì)胞的細(xì)菌、古菌何德何能有這種厲害的免疫系統(tǒng)?
直到2005年,莫伊卡的研究成果才被個(gè)比較一般的學(xué)術(shù)期刊《分子演化雜志》所接收。從此以后,一個(gè)新的術(shù)語開始進(jìn)入了人們的視野——“規(guī)律成簇間隔短回文重復(fù)”(Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats),簡(jiǎn)稱CRISPR。
弗朗西斯科·莫伊卡(Francisco Mojica),成為CRISPR系統(tǒng)的第一個(gè)發(fā)現(xiàn)者。這也是今年諾貝爾化生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)、諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)的頒獎(jiǎng)詞都是 discovery(發(fā)現(xiàn)),而化學(xué)獎(jiǎng)的頒獎(jiǎng)詞則是 development(發(fā)展)的原因。
在隨后五六年里,CRISPR猶如一個(gè)吸引無數(shù)玩家參與的拼圖游戲,一塊又一塊的拼圖碎片被世界各地的玩家拼接到位。
終于在2011年,屬于CRISPR的最后一塊關(guān)鍵碎片被?,敿~埃爾·卡彭蒂耶(Emmanulle Charpentier)拼了上去。她的論文揭示了CRISPR作為基因編輯工具的實(shí)力,或許近在眼前了。
02、技驚四座的CRISPR
不久之后,?,敿~埃爾·卡彭蒂耶(Emmanulle Charpentier)在美國微生物學(xué)學(xué)會(huì)上,遇到了詹妮弗·杜德娜(Jennifer Doudna),兩人一見如故,開始合作。
僅僅一年之后,她們發(fā)現(xiàn)并證實(shí)來自化膿鏈球菌的spCas9蛋白的CRISPR系統(tǒng),最適合做基因編輯工具,并用它成功編輯了大腸桿菌基因。CRISPR進(jìn)軍基因編輯領(lǐng)域的第一槍,就此漂亮打響。
03、捷足先登的張鋒
此時(shí),一位來自麻省理工學(xué)院的年僅30歲的華人科學(xué)家敏銳地意識(shí)到了CRISPR的光輝前景,他的名字,叫做張鋒。
張鋒的科研生涯可謂開掛,在哈佛大學(xué)讀本科期間,師從于國際著名顯微成像大牛,差一點(diǎn)拿諾貝爾獎(jiǎng)的大神莊小威。讀博時(shí),師從國際著名神經(jīng)學(xué)技術(shù)大牛卡爾·戴塞爾羅斯,卡爾正是光遺傳學(xué)的開創(chuàng)者,而光遺傳學(xué)拿諾貝爾獎(jiǎng)只是時(shí)間問題。
卡彭蒂耶和杜德娜的論文發(fā)表后幾個(gè)月,張鋒在Science雜志發(fā)表論文,將CRISPR/Cas9基因編輯成功應(yīng)用到了哺乳動(dòng)物和人類細(xì)胞,張鋒成了第一個(gè)用CRISPR/Cas9編輯哺乳動(dòng)物細(xì)胞基因組的科學(xué)家。
如果說卡彭蒂耶和杜德娜發(fā)現(xiàn)了一座金礦,那么張鋒就相當(dāng)于是最先找到了這個(gè)金礦中的金子。如果按照學(xué)術(shù)界誰先發(fā)現(xiàn)就歸誰的慣例,CRISPR/Cas9的發(fā)現(xiàn),就成了一筆糊涂賬。
04、名與利之歌:專利的游戲
一開始,張鋒連同杜德娜等人合伙創(chuàng)建基因編輯公司——Editas Medicine,沒過多久,杜德娜等人就和張鋒等談判破裂,杜德娜單飛出去辦了一家名為Intellia Therapeutics的公司。兩個(gè)陣營關(guān)于CRISPR/Cas9的專利之爭(zhēng),擺上了臺(tái)面。
按理說,杜德娜和卡彭蒂耶發(fā)表論文在先,申請(qǐng)專利也比張鋒他們?cè)绲枚?,?yōu)勢(shì)很大。但這愣是被張鋒團(tuán)隊(duì)一套組合拳給破功了。首先,張鋒團(tuán)隊(duì)借助一系列司法解釋把CRISPR的專利拆成了好幾十份,從法理上把“金子”和“金礦”的所有權(quán)分了開來,然后又花錢走了專利審核的“快速通道”,讓他們的專利比杜德娜的更早獲得通過。
最后,他們還巧妙運(yùn)用了美國時(shí)任總統(tǒng)奧巴馬的一些新政策,提出這個(gè)專利的有效性要基于“誰先完成研究”而非“誰先申請(qǐng)專利”,為此張鋒拿出了過去兩年的詳細(xì)實(shí)驗(yàn)記錄,明明白白地記錄著他早在杜德娜的論文發(fā)表之前就已經(jīng)走在了她的研究進(jìn)度之前。
此外,張鋒果斷宣布對(duì)學(xué)術(shù)界開放CRISPR/Cas9基因編輯的專利,只要研究不是出于商業(yè)目的,就可以隨意免費(fèi)地使用。不僅如此,他還把自己的研究資源放到公共庫Addgene中,免費(fèi)分發(fā)于天下,一舉贏得了整個(gè)學(xué)術(shù)界的支持。
更重要的是,張鋒團(tuán)隊(duì)很快就把CRISPR/Cas9玩出了花——自2013年至今,張鋒發(fā)的論文之多足可用排山倒海來形容,隨便哪一篇開拓這一片科研新天地。
自CRISPR/Cas9發(fā)明以來,其一半重大突破都出自張鋒之手,剩下的也多少用到了張鋒免費(fèi)分發(fā)的科研資源,幾年下來,張鋒在基因編輯領(lǐng)域一哥的地位幾近無可撼動(dòng)。
2014年,美國專利商標(biāo)局(USPTO)批準(zhǔn)了張鋒所在的博德研究所的專利請(qǐng)求,來自加州大學(xué)的上訴也在2016年被悉數(shù)駁回。此后的專利訴訟,張鋒團(tuán)隊(duì)也始終處于上風(fēng)。
05、失之東隅、收之桑榆
在專利上吃虧的卡彭蒂耶和杜德娜,在高級(jí)學(xué)術(shù)獎(jiǎng)勵(lì)上頻頻收獲,2015年二人獲得了有豪華版諾獎(jiǎng)之稱的“科學(xué)突破獎(jiǎng)”,2016年,兩人再獲阿爾珀特獎(jiǎng),2020年,兩人又同獲沃爾夫獎(jiǎng)。2020年10月7日,二人共同獲得科學(xué)界最高獎(jiǎng)——諾貝爾獎(jiǎng)。
06、神仙打架,技術(shù)得利
科學(xué)家們爭(zhēng)來爭(zhēng)去,其實(shí)也是因?yàn)镃RISPR/Cas9造福于人的無限潛力。作為定點(diǎn)破壞基因方面最強(qiáng)大也最便宜的“特務(wù)”,CRISPR/Cas9大大降低了修改基因,尤其是動(dòng)物基因的成本與技術(shù)門檻。張鋒等人掀起的那一股編輯動(dòng)物基因的風(fēng)潮,正前所未有地席卷全球各地的實(shí)驗(yàn)室。
現(xiàn)在,任何科學(xué)家想要研究一個(gè)動(dòng)物基因,只需大手一揮:“給我把這個(gè)基因敲了!”“給我把那段DNA序列塞到這個(gè)基因里!”不消半年,就能“定制”一批基因修飾動(dòng)物出來做研究。當(dāng)年砸大錢問公司買動(dòng)物模型的歷史,已經(jīng)一去不復(fù)返。
中科院的科學(xué)家利用CRISPR/Cas9技術(shù)制作的基因敲除猴。在CRISPR/Cas9技術(shù)發(fā)明以前,制作基因敲除的靈長類幾乎是不可想象的事情。
2020年3月4日,張鋒創(chuàng)立的Editas Medicine公司宣布:CRISPR療法AGN-151587(EDIT-101)治療先天性黑蒙癥10型(LCA10)的I/II期臨床試驗(yàn),已完成首例患者給藥。
這是全球首個(gè)在體CRISPR基因編輯臨床試驗(yàn),此次也是全球首例CRISPR基因編輯的在體給藥。更是人類攻克遺傳性疾病的一大步。在CRISPR技術(shù)誕生之前,這幾乎是不可想象的。
如今,將CRISPR/Cas9用在醫(yī)療上的嘗試越來越多:基因編輯臨床試驗(yàn)越來越多,有許多已取得非常好的治療效果,CRISPR基因編輯技術(shù)的出現(xiàn),讓人類攻克遺傳病變得觸手可及,人類從未像今天這樣距離擺脫遺傳限制如此之近。
來源:Bio生物世界
作者:鬼谷藏龍 生物世界
編輯:IPRdaily王穎 校對(duì):IPRdaily縱橫君
注:原文鏈接:張鋒贏得專利、憾失諾獎(jiǎng),細(xì)數(shù)CRISPR基因編輯三巨頭之間的愛恨情仇(擊標(biāo)題查看原文)
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