尼洛替尼專利懸崖將至，國內(nèi)仿制機會如何？ ?

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“尼洛替尼優(yōu)異的市場表現(xiàn)和即將到來的專利懸崖引起了國內(nèi)仿制藥企的重點關(guān)注?！?br/>

來源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）

作為諾華制藥現(xiàn)階段CML領(lǐng)域的明星產(chǎn)品，尼洛替尼優(yōu)異的市場表現(xiàn)和即將到來的專利懸崖引起了國內(nèi)仿制藥企的重點關(guān)注。諾華制藥針對尼洛替尼的專利布局已相對完善，故即使基礎(chǔ)化合物的中國專利2023年即將到期，并不意味著仿制該藥物的專利侵權(quán)風險已全部解除。本文通過對該藥品的全球?qū)徟畔?、原研藥企專利布局策略、國?nèi)仿制藥申報和專利聲明情況進行全面收集和多維度解讀，為國內(nèi)藥企抓住尼洛替尼以及類似藥物的仿制時機、制定合適的藥品申報策略等提供思路。

導(dǎo)讀

2018年熱映電影《我不是藥神》講述了一群慢性粒細胞白血病（Chronic myeloid leukemia，簡稱“ CML”或慢粒）患者面對無法負擔的天價藥物格列寧（真實藥品名是格列衛(wèi)，通用名是甲磺酸伊馬替尼，原研藥廠家是諾華制藥）尋求印度低價仿制藥代購的故事，CML用藥難用藥貴問題引發(fā)社會熱議。

CML癥作為一種發(fā)生在多能造血干細胞中的惡性骨髓增殖性腫瘤，占成人白血病的15%，全球年發(fā)病率為1.6~2/10萬，95%以上的CML患者均發(fā)生BCR-ABL基因融合。由于酪氨酸激酶（TKI）抑制劑可以與BCR-ABL融合基因的ATP位點結(jié)合，讓CML轉(zhuǎn)變成為慢性可控疾病，故以伊馬替尼等為代表的TKI抑制劑被認定為治療CML的一線用藥。但基因ATP位點突變帶來的TKI耐藥性問題使得患者必須不斷更換新一代藥物，才能長期生存。

諾華制藥在CML治療領(lǐng)域和TKI藥物研究方面具有領(lǐng)先優(yōu)勢，從2001年推出第一代TKI抑制劑伊馬替尼開啟CML靶向治療的大門后，截止目前已經(jīng)成功推出三代藥品。

尼洛替尼專利懸崖將至，國內(nèi)仿制機會如何？ ?

第一代藥物伊馬替尼（商品名：格列衛(wèi)）的化合物專利已于2013年在中國到期，2017年被納入中國醫(yī)保目錄，目前中國的年均銷售額在6.6億左右人民幣。國內(nèi)獲批仿制廠家有豪森藥業(yè)、正大天晴藥業(yè)、石藥等。

第二代藥物尼洛替尼（商品名：達希納）是伊馬替尼的升級版，通過將伊馬替尼結(jié)構(gòu)中N-甲基哌嗪改變?yōu)槿谆瓦溥蛉〈谋交鰪娏朔肿佑H脂性，改善了對酪氨酸激酶的親和性和空間位置吻合，用于治療對伊馬替尼耐藥的CML癥。尼洛替尼目前全球年銷售額接近20億美元，在中國的年銷售額達到9億人民幣，其在中國的化合物專利即將于2023年到期。

第三代產(chǎn)品Scemblix通過對ABL肉豆蔻酰口袋（STAMP）發(fā)揮作用，可將BCR-ABL1鎖定為非活性構(gòu)象，幫助解決CML患者對TKI的耐藥性，并克服與白血病細胞過度產(chǎn)生相關(guān)的缺陷型BCR-ABL1基因突變，未來有望成為重磅炸彈級藥物，Scemblix于2021年底獲得美國FDA批準上市，目前已經(jīng)向國家藥監(jiān)局提交了注冊申請尚未獲批，其化合物專利預(yù)計到期時間是2033年。

作為諾華制藥現(xiàn)階段CML領(lǐng)域的明星產(chǎn)品，尼洛替尼優(yōu)異的市場表現(xiàn)和即將到來的專利懸崖勢必會引起國內(nèi)仿制藥企的重點關(guān)注。

1、諾華制藥尼洛替尼在全球的申報/上市情況

尼洛替尼專利懸崖將至，國內(nèi)仿制機會如何？ ?

尼洛替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)式[1]

2007年10月29日，美國FDA批準諾華制藥達希納?（英文商品名Tasigna?，英文通用名稱Nilotinib，中文通用名稱尼洛替尼，劑量是50mg、150mg、200mg）用于治療慢性髓細胞白血病，作為孤兒藥ODE，尼洛替尼同時獲得了7年的市場獨占權(quán)。根據(jù)美國專利鏈接制度，諾華制藥已在美國FDA Orange Book（橙皮書）中登記了7件專利，分別是US7169791B2、US8163904B2、US8389537B2、US8415363B2、US8293756B2、US8501760B2、US9061029B2，涉及專利類型包括基礎(chǔ)化合物、衍生物、晶型、藥物組合物和用途。且因完成了兒科研究獲得PED，上述7件專利的到期時間均被延長了6個月。

并且，尼洛替尼Tasigna?于2007年先后被瑞士（7月1日）、歐盟（11月19日）批準，于2009年被日本（1月21日）、中國（7月14日）批準。

2、諾華制藥尼洛替尼的專利布局策略剖析

作為對專利保護制度依存度最高的醫(yī)藥行業(yè)，原研藥企會根據(jù)每個藥物的研發(fā)進度選擇合適時機申請不同類型的專利形成專利叢林，以期達成最長時間的市場壟斷。為全面掌握諾華就尼洛替尼的專利布局情況，本節(jié)對全球已公開的1022件尼洛替尼相關(guān)專利進行閱讀和申請人篩選，共獲得諾華制藥668件專利，進一步簡單同族合并后獲得24項PCT專利進行專利布局剖析。

2.1 全球?qū)＠季植呗?/strong>

圖1 諾華制藥尼洛替尼相關(guān)專利布局

諾華制藥在2003年申請了尼洛替尼的基礎(chǔ)化合物專利后，又分別布局了組合物（9項）、衍生物（1項）、制劑（3項）、中間體（2項）、晶型（1項）和用途（7項）對應(yīng)的專利，且專利申請周期達10年，從而有效延長了尼洛替尼的專利生命周期。

2.2 中國專利布局分析

表1 尼洛替尼中國專利布局表

諾華制藥針對尼洛替尼在中國的專利布局涵蓋了基礎(chǔ)化合物、組合物、中間體、衍生物、晶型、制劑和用途，37件專利中僅有9件處于有權(quán)狀態(tài)，包括1件基礎(chǔ)化合物、1件組合物、5件中間體、1件衍生物和1件用途專利，其中CN1324022C（基礎(chǔ)化合物）、CN101228151B（衍生物）和CN102612368B（用途）已經(jīng)被諾華制藥登記在“中國上市藥品專利信息登記平臺”。

2.3 基礎(chǔ)化合物專利

諾華制藥尼洛替尼的基礎(chǔ)化合物專利WO2004005281A1的中國同族是CN1324022C，申請日為2003年7月4日，正常到期時間為2023年7月4日。作為仿制藥企無法規(guī)避的最重要專利，諾華制藥就該專利的技術(shù)內(nèi)容在全球31個國家或地區(qū)申請了53件簡單同族專利，保護地域包括中國、美國、歐洲、日本、加拿大、德國、英國、西班牙、葡萄牙、韓國、澳大利亞等。

2.4 重要中間體專利

尼洛替尼與伊馬替尼結(jié)構(gòu)對比

尼洛替尼作為伊馬替尼的升級產(chǎn)品，與伊馬替尼的母核結(jié)構(gòu)相似，僅將伊馬替尼結(jié)構(gòu)中的N-甲基哌嗪改變?yōu)槿谆瓦溥蛉〈谋交?。諾華制藥針對此處改進申請了中間體及其制備方法專利進行重點保護，對應(yīng)的PCT專利為WO2006135640A2，其獨權(quán)1主要保護的是5-（4-甲基-1H-咪唑-1-基）-3-（三氟甲基）-苯胺（中間體1）的制備方法，該專利進入中國后被拆分成6件專利，分別是CN101189212B、CN102174020B、CN102180836B、CN102174019B、CN102174021B和CN102180796A（無權(quán)），其中CN101189212B是母案，其他是分案，均保護的是中間體1的制備工藝，具體如下：

3、國內(nèi)仿制藥申報和專利聲明情況

根據(jù)《藥品專利糾紛早期解決機制實施辦法（試行）》規(guī)定，無論原研藥企還是仿制藥企，都應(yīng)在“中國上市藥品專利信息登記平臺”進行專利登記和聲明[2]，平臺上的專利聲明可以作為藥品仿制信息的重要來源。

表2 尼洛替尼仿制申請匯總表

通過國家藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心查詢，針對尼洛替尼提出仿制申請的企業(yè)主要有成都市湔江制藥廠、江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司、南京先聲東元制藥有限公司、蘇州特瑞藥業(yè)股份有限公司和齊魯制藥有限公司，其中在審的只有蘇州特瑞藥業(yè)有限公司（以下簡稱“特瑞藥業(yè)”）和齊魯制藥有限公司（以下簡稱“齊魯制藥”），并且只有這兩家公司在中國上市藥品專利信息登記平臺上作出了對應(yīng)的專利聲明。

3.1 特瑞藥業(yè)專利聲明情況

特瑞藥業(yè)于2021年9月14日針對諾華制藥登記的CN1324022C（基礎(chǔ)化合物）專利進行了3類聲明，并針對CN101228151B（衍生物）和CN102612368B（用途）專利進行了4.1類聲明。同時特瑞藥業(yè)已經(jīng)于2021年9月16日，分別對專利CN101228151B和CN102612368B提出了無效請求，根據(jù)專利復(fù)審委員會作出的無效宣告請求審查決定書，CN101228151B（CN200680026444.6）被宣告全部無效，CN102612368B（CN201080051819.0）維持專利權(quán)有效，對應(yīng)的無效決定如下。

結(jié)合衍生物專利CN101228151B無效宣告請求審查決定書來看，基于專利說明書的相關(guān)記載，本專利相對于游離堿具有提高13倍的生物利用度的技術(shù)效果并未在說明書中記載，不能得出專利權(quán)利要求1所保護的尼洛替尼單鹽酸鹽一水合物相對于尼洛替尼的游離堿或者鹽酸鹽具有更好的技術(shù)效果（溶解度和特性溶出速率），不具備創(chuàng)造性。權(quán)利要求2保護的一種尼洛替尼單鹽酸鹽一水合物的制備方法相對于證據(jù)8公開的鹽結(jié)晶制備方法，不具備突出的實質(zhì)性特點和顯著的進步。權(quán)利要求3-4相對于證據(jù)7公開的藥物載體和用途，不具備突出的實質(zhì)性特點和顯著的進步。所以最終決定宣告此發(fā)明專利權(quán)全部無效。截止目前諾華制藥暫未針對此無效訴諸法院，并且根據(jù)無效決定依據(jù)推測，即使諾華制藥針對無效提起上訴，無效決定結(jié)果被推翻的幾率也較低。

以上內(nèi)容為仿制藥企無效衍生物方面的專利提供了很好的思路，同時也提醒企業(yè)在申請專利時應(yīng)當注意說明書的充分公開，即說明書中除了描述請求保護的對象本身的效果外，還要注重比較發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)的效果差異，且除了清楚記載實驗方法、實驗條件、實驗樣品和實驗結(jié)果，還要提供能夠證明發(fā)明所解決的技術(shù)問題和保護范圍之間存在必然聯(lián)系的實驗證據(jù)。

如果特瑞藥業(yè)的尼洛替尼仿制藥首個獲批上市，將會給予12個月的市場獨占期，意味著在這12個月里國內(nèi)市場只有特瑞藥業(yè)和諾華制藥的尼洛替尼膠囊。從目前已經(jīng)公開的仿制藥評審信息來看，特瑞藥業(yè)極有可能成功獲得尼洛替尼首仿。

為推進自身尼洛替尼的盡快入市，特瑞藥業(yè)也及時布局了兩件尼洛替尼的相關(guān)專利，均以其子公司蘇州立新制藥有限公司名義申請，其中一件中間體制備方法專利CN103694176B（已授權(quán)）保護了“通過在縮合反應(yīng)中添加助催化劑、混合縛酸劑，優(yōu)化反應(yīng)溫度等提高了目標產(chǎn)物收率”，另一件專利CN107188887A（已被駁回）試圖保護雜質(zhì)及制備方法。

3.2 齊魯制藥專利聲明情況

齊魯制藥針對諾華制藥登記的CN1324022C專利作出的也是3類聲明，但是針對CN101228151B和CN102612368B專利作出的卻是4.2類聲明，可能是考慮到提交仿制申請和專利聲明都晚于特瑞藥業(yè)，獲得首仿的可能性很低，所以齊魯制藥采取了相對保守的策略。截止到檢索日，暫未發(fā)現(xiàn)齊魯制藥有尼洛替尼相關(guān)的專利被公開。

4、臨期藥物仿制專利須知

4.1 原研藥企專利布局相對完善，仿制前應(yīng)做好FTO評估

諾華制藥就尼洛替尼的專利布局已經(jīng)相對完善，專利類型已覆蓋基礎(chǔ)化合物、衍生物、組合物、制劑、中間體、晶型和用途等，最晚授權(quán)專利在中國到期時間是2030年11月17日。因此雖然諾華制藥的基礎(chǔ)化合物專利在中國即將到期，但并不意味著仿制該藥物不存在侵犯其他專利權(quán)風險，還需要持續(xù)跟蹤諾華制藥和其他藥企的專利布局動態(tài)，做好專利防侵權(quán)評估，同時對自身的研發(fā)成果積極申請專利進行保護，必要的時候可作為專利許可的籌碼推進產(chǎn)品進入市場。

4.2 仿制時機和策略啟示

《藥品專利糾紛早期解決機制實施辦法（試行）》實行以后，不論原研藥企還是仿制藥企，都要在“中國上市藥品專利信息登記平臺”進行專利登記和聲明，為國內(nèi)藥企開展仿制工作提供了極大的便利。結(jié)合尼洛替尼的案例來看，特瑞藥業(yè)和齊魯制藥都是在2021年（即在原研藥企基礎(chǔ)化合物專利到期前2年）提出仿制申請和專利聲明，國內(nèi)仿制藥企可以適當參考。針對諾華制藥的基礎(chǔ)化合物專利CN1324022C，特瑞藥業(yè)和齊魯制藥提交的都是3類聲明，這是因為基礎(chǔ)化合物保護范圍很大，很難進行無效和規(guī)避，所以仿制藥廠家通常承諾在相應(yīng)專利權(quán)期限屆滿之前所生產(chǎn)的仿制藥暫不上市。

針對諾華制藥的衍生物和用途專利，特瑞藥業(yè)和齊魯制藥分別采取了不同的應(yīng)對策略，其中特瑞藥業(yè)提交了4.1類聲明并對兩件專利分別提出了無效，而齊魯制藥僅提交了4.2類聲明。對于技術(shù)準備充分的仿制藥產(chǎn)品，建議企業(yè)爭取首仿并提交4.1類聲明，如果提交4.1類聲明挑戰(zhàn)專利成功并首個獲批上市的化學(xué)仿制藥將會獲得12個月的市場獨占期。4.2類聲明（聲明未落入相關(guān)專利權(quán)保護范圍）須慎用，因為該聲明除需要提交包括仿制藥技術(shù)方案與相關(guān)專利的相關(guān)權(quán)利要求對比表及相關(guān)技術(shù)資料外，還應(yīng)當向上市許可持有人在中國上市藥品專利信息登記平臺登記的電子郵箱發(fā)送聲明及聲明依據(jù)，并留存相關(guān)記錄，考慮到這種行為會增加泄露技術(shù)秘密的風險，故建議只給出能夠明確判斷仿制藥未落入相關(guān)專利權(quán)保護范圍的籠統(tǒng)技術(shù)方案即可。

4.3 專利撰寫建議

諾華制藥的衍生物專利CN101228151B被成功無效的理由是權(quán)利要求得不到專利說明書的支持，建議國內(nèi)藥企在申請類似專利時應(yīng)當注意，說明書中除了描述請求保護的對象本身的效果外，還要注重比較發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)的效果差異，另外說明書中不僅應(yīng)當清楚記載實驗方法、實驗條件、實驗樣品和實驗結(jié)果，而且所提供的實驗證據(jù)要能夠證明發(fā)明所解決的技術(shù)問題與請求保護的衍生物之間存在必然的聯(lián)系。

附：數(shù)據(jù)說明

為全面獲取尼洛替尼的全球?qū)＠麛?shù)據(jù)，本報告以尼洛替尼的中英文名稱、商品名、實驗室代碼、化學(xué)名稱、CAS號、結(jié)構(gòu)式等作為檢索要素，選用美國食品藥品監(jiān)督局FDA網(wǎng)站、SciFinder Scholar、藥渡數(shù)據(jù)和innojoy專利數(shù)據(jù)庫等四個平臺分別制定不同的檢索策略，共獲得原始專利數(shù)據(jù)1022件，經(jīng)過人工閱讀篩選和簡單同族專利合并，最終得到與尼洛替尼相關(guān)的專利226項，其中諾華制藥PCT專利24項（檢索截止日2022年6月13日）。

專利聲明類型說明：

1類：中國上市藥品專利信息登記平臺中沒有被仿制藥品相關(guān)專利信息（專利信息登記平臺登記號、登記的專利號均填寫“無”）；2類：中國上市藥品專利信息登記平臺收錄的被仿制藥品相關(guān)專利權(quán)已終止或者被宣告無效，或者仿制藥申請人已獲得專利權(quán)人相關(guān)專利實施許可（在備注中注明相應(yīng)的具體情形）；3類：中國上市藥品專利信息登記平臺收錄有被仿制藥品相關(guān)專利，仿制藥申請人承諾在相應(yīng)專利權(quán)有效期屆滿之前所申請的仿制藥暫不上市；4.1類：中國上市藥品專利信息登記平臺收錄的被仿制藥品相關(guān)專利權(quán)應(yīng)當被宣告無效，4.2類：仿制藥未落入中國上市藥品專利信息登記平臺收錄的被仿制藥品相關(guān)專利權(quán)保護范圍。

注釋：

[1]化學(xué)結(jié)構(gòu)式來自于FDA上提供的尼洛替尼的LABEL information

[2]《藥品專利糾紛早期解決機制實施辦法（試行）》規(guī)定：“藥品上市許可持有人在獲得藥品注冊證書后30日內(nèi)，自行登記藥品名稱、劑型、規(guī)格、上市許可持有人、相關(guān)專利號、專利名稱、專利權(quán)人、專利被許可人、專利授權(quán)日期及保護期限屆滿日、專利狀態(tài)、專利類型、藥品與相關(guān)專利權(quán)利要求的對應(yīng)關(guān)系、通訊地址、聯(lián)系人、聯(lián)系方式等內(nèi)容。相關(guān)信息發(fā)生變化的，藥品上市許可持有人應(yīng)當在信息變更生效后30日內(nèi)完成更新。”，“化學(xué)仿制藥申請人提交藥品上市許可申請時，應(yīng)當對照已在中國上市藥品專利信息登記平臺公開的專利信息，針對被仿制藥每一件相關(guān)的藥品專利作出聲明”。

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